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        鹽酸卡替洛爾滴眼液中抑菌劑含量的測定方法研究

        2018-11-07 06:48:28林文銘
        實用藥物與臨床 2018年10期
        關(guān)鍵詞:氯銨滴眼液洛爾

        林文銘

        0 引言

        鹽酸卡替洛爾滴眼液在臨床上主要用于治療青光眼、高壓眼癥。該滴眼液處方中的抑菌劑苯扎氯銨,可以提高該制劑的穩(wěn)定性,防止因開啟使用過程中被微生物污染變質(zhì)而產(chǎn)生用藥安全隱患。雖然苯扎氯銨是有藥用標(biāo)準(zhǔn)的常用防腐劑,常用于眼用制劑[1](滴眼液中苯扎氯銨常用限量為0.003%~0.020%),但其具有一定的毒性。有報道,即使在1/1 000的濃度下,經(jīng)?;蜷L時間使用會引起角膜功能障礙,破壞角膜屏障功能,引起變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎、視力減退等不良反應(yīng)。所以必須嚴(yán)格控制眼用制劑中防腐劑苯扎氯銨的含量。我國2015年版藥典中,鹽酸卡替洛爾滴眼液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中尚無防腐劑含量的測定方法[2],因此,有必要建立該制劑中防腐劑含量的測定方法,以評價其在保障一定的抑菌效力的情況下,用量采用最小有效濃度。這樣既能產(chǎn)生藥理作用,又不會對眼睛產(chǎn)生較大的刺激和損害。苯扎氯銨為氯化二甲基芐基烴銨的同系物組成的混合物(結(jié)構(gòu)式如圖1所示,R為烴基=C8H17~C18H37),也稱為二甲基芐基烷基氯化銨,主要由十二烷基二甲基芐基氯化銨、十四烷基二甲基芐基氯化銨和十六烷基二甲基芐基氯化銨3種同系物組成。根據(jù)苯扎氯銨對照品(1.11%,w/v)的標(biāo)簽說明可以知道其主要同系物組分為苯扎氯銨C12同系物和苯扎氯銨C14同系物,比例依次為66.27%、33.33%。本研究對鹽酸卡替洛爾滴眼液中的苯扎氯銨進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)其同系物組分為C12(R為烴基=C12H25),因此,測定的苯扎氯銨含量以苯扎氯銨C12同系物(C21H38ClN) 為指標(biāo)表示。

        圖1 苯扎氯銨分子結(jié)構(gòu)(R為烴基=C8H17~C18H37)

        1 儀器與試藥

        1.1 儀器 Agilent 1260型高效液相色譜儀(安捷倫科技有限公司) ;AB265-S型電子分析天平(梅特勒-托利多公司);UV-1601紫外可見分光光度計(北京瑞利分析儀器有限公司)。

        1.2 藥品與試劑 鹽酸卡替洛爾滴眼液(5 ml∶

        100 mg):中國大冢制藥有限公司(批號:1701012、1701022、1701032);苯扎氯銨對照品(1.11%,w/v):中國食品藥品檢定研究院(批號:100680-201607,規(guī)格:每1 ml 中含苯扎氯銨11.10 mg,其中含n-C12H25取代同系物為66.27%,n-C14H29取代同系物為33.33%);鹽酸卡替洛爾原料藥:上海升德醫(yī)藥有限公司(批號:1609011);醋酸銨、三乙胺、冰醋酸均為分析純(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);乙腈為色譜純(德國Merck 公司),水為蒸餾水。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 色譜條件 色譜柱:YMC Triart C18(4.6 mm×250 mm,5 μm);流動相:3 mmol/L醋酸銨水溶液(加1.5%三乙胺,用冰醋酸調(diào)pH至6.0±0.5)-乙腈=30∶70;流速:1.0 ml/min;檢測波長:262 nm;柱溫:40 ℃;進(jìn)樣量:20 μl。

        2.2 溶液的配制

        2.2.1 供試品溶液 直接取用鹽酸卡替洛爾滴眼液制劑成品作為供試品溶液(含苯扎氯銨約為80 μg/ml)。

        2.2.2 對照品溶液 精密量取苯扎氯銨對照品0.4 ml,置50 ml量瓶中,加蒸餾水稀釋定容,制得濃度為88.8 μg/ml的溶液,作為對照品溶液。

        2.2.3 系統(tǒng)適用性溶液 取苯扎氯銨對照品溶液與供試品溶液1∶1混勻,作為系統(tǒng)適用性溶液。

        2.3 專屬性試驗 分別精密量取“2.2”項中配制的對照品溶液、供試品溶液、系統(tǒng)適用性溶液各20 μl,在“2.1”項色譜條件下,注入高效液相色譜儀檢測,記錄色譜圖,如圖2所示。結(jié)果顯示,對照品溶液中苯扎氯銨的保留時間分別為7.630 min(nC12H25)和13.690 min(nC14H29);對比確定供試品溶液使用的為苯扎氯銨C12同系物;苯扎氯銨與主藥鹽酸卡替洛爾峰的分離度為19.3,苯扎氯銨(nC14H29)拖尾因子為1.317。結(jié)果表明,主藥及其他輔料和溶劑水均不干擾苯扎氯銨的檢測,各峰分離度符合要求,苯扎氯銨拖尾因子符合要求。專屬性、系統(tǒng)適用性良好。

        圖2 HPLC色譜圖

        2.4 線性關(guān)系考察 精密量取苯扎氯銨對照品0.8 ml,置50 ml容量瓶中,加水稀釋至刻度,定容搖勻作為儲備液。再分別精密量取該溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、7.5 ml,分置于10 ml容量瓶中,加水稀釋定容至刻度,分別制得相當(dāng)于“2.2.2”項下對照品溶液(以n-C12H25取代同系物計)含量的20%、40%、60%、80%、100%、120%、140%、150%的8組溶液。

        分別精密量取該8組溶液各20 μl進(jìn)樣測定,記錄其峰面積值,如表1所示。以苯扎氯銨相對百分含量(C)為橫坐標(biāo)、相應(yīng)峰面積值(A)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得到標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A=65.54 C-0.916 7(r=0.999 9)。結(jié)果表明,當(dāng)檢測濃度在對照品溶液標(biāo)示量的20%~150%的范圍內(nèi),苯扎氯銨的含量和相應(yīng)峰面積值呈良好的線性關(guān)系。

        表1 線性關(guān)系考察試驗結(jié)果

        2.5 精密度試驗 精密量取“2.2.2”項下對照品溶液20 μl,在給定的色譜條件下,重復(fù)進(jìn)樣測定6次,記錄其峰面積值(以n-C12H25取代同系物計),如表2所示。結(jié)果顯示,苯扎氯銨色譜峰面積值的RSD為0.18%(n=6),符合要求,表明實驗重復(fù)性和儀器精密度良好。

        取“2.2.2”項下對照品溶液適量,進(jìn)行逐級定量稀釋,信噪比為3∶1時作為最低檢測限(以n-C12H25取代同系物計),此時苯扎氯銨的檢測限濃度為0.37 μg/ml;信噪比為10∶1時作為定量限,苯扎氯銨的定量限濃度為1.47 μg/ml。經(jīng)計算得本品的檢測限為7.4 ng,定量限為29.4 ng。由于供試品溶液中苯扎氯銨的濃度約為80 μg/ml,進(jìn)樣量約為1 600 ng,遠(yuǎn)高于檢測限,所以,本法的檢出限符合檢測要求。

        2.6 準(zhǔn)確度試驗 精密量取苯扎氯銨對照品0.2、0.4、0.6 ml,分別置于50 ml容量瓶中,加入含鹽酸卡替洛爾原料藥的空白溶液(不含苯扎氯銨),稀釋定容至刻度,搖勻,分別制得相當(dāng)于對照品溶液含量的50%、100%、150%的3種不同濃度的樣品溶液,分別進(jìn)樣測定并記錄其峰面積,每種樣品溶液平行測定3次。將所得色譜峰面積值代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程,計算其相對百分含量,結(jié)果見表3。苯扎氯銨在3種不同濃度溶液的平均回收率為99.9%,RSD為1.0%,均符合要求,方法準(zhǔn)確度良好。

        表3 準(zhǔn)確度實驗結(jié)果

        2.7 穩(wěn)定性試驗 取“2.2.1”項下供試品溶液(批號:1701012),放置0、2、4、6、8、10、12 h時依次進(jìn)樣測定,測得苯扎氯銨色譜峰面積值(以n-C12H25取代同系物計),如表4所示。計算得峰面積值的RSD為0.05%(n=7),結(jié)果表明,供試品溶液在12 h內(nèi)含量無明顯變化,穩(wěn)定性良好。

        表4 穩(wěn)定性試驗結(jié)果

        2.8 耐用性試驗 分別在“2.1”項色譜標(biāo)準(zhǔn)條件下,僅分別改變柱溫為35 ℃、45 ℃(其他條件同“2.1”項下色譜條件)、僅分別改變流速為0.8、1.2 ml/min(其他條件同“2.1”項下色譜條件)的色譜條件下,分別進(jìn)樣測定苯扎氯銨對照品溶液(A)和供試品溶液(B),并記錄其峰面積,計算供試品溶液中苯扎氯銨的相對含量(以n-C12H25取代同系物計),見表5。

        表5 耐用性實驗結(jié)果

        結(jié)果顯示,在上述色譜條件改變的情況下,苯扎氯銨峰與主藥峰的分離度均>1.5,苯扎氯銨峰的拖尾因子均<1.5,供試品溶液中苯扎氯銨含量變化的RSD為0.067%(<2.0%)。所以,檢測條件,包括柱溫和流速等微小的變化均不影響苯扎氯銨的含量檢測,苯扎氯銨峰與主藥鹽酸卡替洛爾峰的分離度和拖尾因子均符合要求,耐用性良好。

        2.9 滴眼液中苯扎氯銨含量測定 精密量取3個批號(批號:1701012、1701022、1701032)的供試品溶液,進(jìn)樣測定,記錄其峰面積值,每個批號的供試品溶液平行測定3份。將峰面積值代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計算其相對含量,再計算含量平均值。結(jié)果見表6。結(jié)果表明,測定含量值均為對照品溶液標(biāo)示量的80.0%~120.0%范圍內(nèi)[2],符合要求。

        表6 含量測定結(jié)果

        3 討論

        3.1 檢測波長的選擇 本研究中,選擇檢測波長時,在參考了文獻(xiàn)[2-6]報道的有關(guān)苯扎氯銨檢測波長的不同值后,再經(jīng)紫外分光光度法在200~280 nm波長范圍內(nèi)進(jìn)行掃描,確定苯扎氯銨在262 nm波長處有最大吸收峰,且有滿意的吸收值。因此,選擇262 nm為檢測波長。

        3.2 色譜柱、流動相和柱溫的選擇 苯扎氯銨作為季銨鹽類化合物,色譜出峰易拖尾,峰形較差。參考文獻(xiàn)[2-6]后,通過條件摸索,發(fā)現(xiàn)隨著柱溫的升高,峰形有所改善,但柱溫過高,對色譜柱的使用壽命影響較大,故采用羥基封端較好的色譜柱。通過流動相的摸索,在柱溫40 ℃條件下,可將苯扎氯銨拖尾因子控制在1.3左右,優(yōu)于文獻(xiàn)中的標(biāo)準(zhǔn),故將柱溫選為40 ℃。

        3.3 方法優(yōu)點 我國2015年版藥典中鹽酸卡替洛爾滴眼液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中尚無防腐劑含量的測定方法,有必要建立該制劑中防腐劑含量的測定方法。通過本文系統(tǒng)的方法學(xué)驗證,本方法測定鹽酸卡替洛爾滴眼液中的防腐劑苯扎氯銨的含量,操作簡便快速,精密度高,專屬性強,重現(xiàn)性好,測定結(jié)果準(zhǔn)確可靠,適用于鹽酸卡替洛爾滴眼液中苯扎氯銨的限量控制。

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