王 男，鄧 嬌，張艷琳，孟威宏，趙慶春*

0 引言

藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury，DILI)是指由各類(lèi)處方或非處方的化學(xué)藥物生物制劑、傳統(tǒng)中草藥、天然藥物、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所導(dǎo)致的肝臟損傷，可表現(xiàn)為各種類(lèi)型的急、慢性肝臟損傷[1]。有研究表明，引起DILI的常見(jiàn)藥物包括非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)、抗腫瘤藥物、抗感染藥物、抗結(jié)核藥物、心血管系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、代謝性疾病藥物、激素類(lèi)藥物及某些生物制劑等[2-3]。藥物性肝損傷是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一[4-5]，重者可致急性肝衰竭，甚至死亡[6]。其中，對(duì)乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭最主要的原因[7-8]。早期確認(rèn)藥物性肝損傷類(lèi)別，及時(shí)停止引起DILI 的藥物，根據(jù)患者個(gè)體差異對(duì)癥治療，對(duì)提高藥物的治療效果及合理安全用藥具有重要的臨床意義。為此，筆者對(duì)1例藥物性肝損傷合并高血壓及糖尿病患者的用藥方案進(jìn)行優(yōu)化與藥學(xué)監(jiān)護(hù)，旨在結(jié)合本病例，協(xié)同醫(yī)生進(jìn)行最佳治療方案的確定，以確?；颊哂盟幇踩?。

1 臨床資料

患者，男，30歲，體重指數(shù)(BMI) 28.34 kg/m2。以“身目黃染4 d”為主訴，于2016年3月28日入院?；颊?周前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱、周身冷，口服“撲熱息痛”4～5片/d，以及“頭孢類(lèi)”(具體品種不詳)藥物3次/d，1片/次，共服用5 d，自述體溫降至正常。患者服藥期間出現(xiàn)惡心、嘔吐1次，嘔吐物為藥物及水樣物，無(wú)嘔血。4 d前患者發(fā)現(xiàn)目黃、身黃，無(wú)皮膚瘙癢，無(wú)腹痛、腹脹，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行腹部超聲提示：脂肪肝、膽囊壁厚、脾大，肝功能：血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 1 891 U/L；血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 397 U/L；血清總膽紅素(TBIL) 126.39 μmol/L；血清直接膽紅素(DBIL) 97.91 μmol/L?；颊邽檫M(jìn)一步治療入院，因“肝功能異?！笔杖胂啤；颊唢嬀?余年，平均每日7～8瓶啤酒。高血壓病3年余，血壓最高200/140 mmHg；發(fā)現(xiàn)血糖升高3年余，空腹血糖最高11 mmol/L，均未系統(tǒng)治療。否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。母親高血壓、糖尿病10年余，否認(rèn)家族遺傳病病史。

入院體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏78次/min，呼吸17次/min，血壓 205/142 mmHg。

入院診斷：①肝損傷；②高血壓病；③糖尿病。

2 藥物治療方案

患者入院后初始治療方案如下：①保肝：谷胱甘肽鈉粉針1 200 mg+0.9% NS 100 ml，1次/d；②降黃：丁二磺酸腺苷蛋氨酸粉針1 000 mg+0.9% NS 100 ml，1次/d，靜脈續(xù)滴；③控制血壓：苯磺酸氨氯地平片2.5 mg，1次/d，口服。

3 初始治療方案分析

患者，青年男性，既往高血壓、糖尿病病史3年、長(zhǎng)期大量飲酒史5年。1周前因發(fā)熱、周身冷，自行服用“撲熱息痛”及“頭孢類(lèi)”藥物后出現(xiàn)身黃、目黃的癥狀，就診于外院，腹部超聲提示：脂肪肝、膽囊壁厚、脾大，肝功能指標(biāo)也明顯異常。本次入院后診斷為肝損害，給予保肝、降黃、降壓治療，住院期間密切關(guān)注患者肝功能、血壓及血糖水平，在選擇用藥時(shí)應(yīng)關(guān)注藥物對(duì)肝臟的影響，目前已停用損傷肝臟的可疑藥物。具體初始用藥分析如下。

3.1 患者保肝藥物的選擇 結(jié)合患者的個(gè)人危險(xiǎn)因素、用藥史、疾病史及長(zhǎng)期飲酒史，根據(jù)RUCAM因果關(guān)系評(píng)估量表[9]計(jì)算，該患者評(píng)分為7分，懷疑是由對(duì)乙酰氨基酚引起的藥物性肝損傷(DILI)。根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》及《2015澳大利亞對(duì)乙酰氨基酚中毒管理指南》，由對(duì)乙酰氨基酚引起的藥物性肝損傷首選藥物為N-乙酰半胱氨酸，其是唯一被美國(guó)食品及藥物管理局批準(zhǔn)用于治療對(duì)乙酰氨基酚中毒的藥物。但使用時(shí)具有一定的時(shí)間窗，指南上推薦8 h內(nèi)使用有效。對(duì)于劑量的要求：口服乙酰半胱氨酸，初次口服140 mg/kg，以后每4 h口服70 mg/kg，共72 h。注射用乙酰半胱氨酸，分3個(gè)階段給藥。第1階段：150 mg/kg，200 ml 5%葡萄糖溶液持續(xù)1 h給藥；第2階段：50 mg/kg，500 ml 5%葡萄糖溶液持續(xù)4 h給藥；第3階段：100 mg/kg，1 000 ml 5%葡萄糖溶液持續(xù)16 h給藥，共21 h持續(xù)給藥。由于本院內(nèi)無(wú)N-乙酰半胱氨酸的注射劑型，并且該患者的發(fā)病時(shí)間已超過(guò)指南推薦的治療時(shí)間窗，故選用了與N-乙酰半胱氨酸作用機(jī)制相似的谷胱甘肽。還原型谷胱甘肽是近年來(lái)應(yīng)用于肝硬化患者的常用治療藥物，能促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，維持細(xì)胞的正常代謝及細(xì)胞膜的完整性，也能與親電子基、氧自由基等毒性物質(zhì)結(jié)合，具有廣泛的抗氧化作用，在酒精性肝病、病毒性肝炎、急性肝損害和藥物性肝病等肝臟疾病的治療中具有很好的療效和安全性[10]。

對(duì)于由藥物引起的肝損傷，首先應(yīng)停用可疑的藥物，其次根據(jù)肝細(xì)胞損傷類(lèi)型選擇適合的保肝藥物。目前，患者已停用可疑的藥物，根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》(2015版)，基于受損靶細(xì)胞類(lèi)型，將藥物性肝損傷分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。其中肝細(xì)胞損傷型的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：ALT≥3 ULN，且R≥5。R=(ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN)/(ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN)。

根據(jù)患者的肝功能指標(biāo)(ALT 1 891 U/L，ALP 105.3 U/L)計(jì)算出該患者的R=45。根據(jù)結(jié)果可判斷該患者為肝細(xì)胞損傷型的DILI?！端幬镄愿螕p傷診治指南》中指出，異甘草酸鎂可用于治療血清ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型藥物性肝損傷。但是由于該患者除藥物性肝損傷外還合并高血壓，在選用保肝藥時(shí)，應(yīng)考慮到對(duì)未能控制的高血壓患者需禁用異甘草酸鎂。

患者目前肝臟受損，影響膽汁的排泄?；颊哐錞BIL 64.4 μmol/L，血清DBIL 47.5 μmol/L，黃疸癥狀明顯。應(yīng)積極促進(jìn)膽汁排泄，以免其他合并癥的發(fā)生。給予患者促進(jìn)膽汁排泄藥物。因患者有長(zhǎng)期飲酒史，在給予谷胱甘肽的基礎(chǔ)上，聯(lián)合給予患者丁二磺腺苷蛋氨酸促進(jìn)膽汁排泄，可有效減輕酒精引起的線粒體損傷，加快肝臟恢復(fù)。

3.2 DILI合并高血壓降壓藥物的選擇 患者發(fā)現(xiàn)高血壓3年余，未系統(tǒng)服用藥物，入院時(shí)血壓205/142 mmHg?！陡哐獕汉侠碛盟幹改稀分兄赋?，對(duì)于合并糖尿病的高血壓患者，降壓目標(biāo)為<140/90 mmHg，若患者年輕或能耐受，可進(jìn)一步降低，目標(biāo)可達(dá)到130/80 mmHg?；颊呒韧l(fā)現(xiàn)血糖升高3年，未系統(tǒng)診治，此次因肝功能損害入院，故初始選用降壓藥時(shí)應(yīng)避免藥物對(duì)肝臟的損害，同時(shí)要兼顧對(duì)糖代謝的影響。對(duì)于高血壓合并糖尿病患者，降壓藥物的常規(guī)治療為ACEI或ARB。利尿劑、β受體阻滯劑和CCB 可作為二級(jí)藥物或聯(lián)合用藥。但由于β受體阻滯劑在一定程度上能夠掩蓋低血糖癥狀，容易出現(xiàn)低血糖的1型糖尿病患者應(yīng)該慎用β受體阻滯劑[11]。肝功能受損患者降壓藥物的選擇需注意：ACEI、ARB類(lèi)不需要調(diào)整劑量；β受體阻滯劑(普萘洛爾與美托洛爾幾乎全部經(jīng)肝臟代謝，在肝功能受損時(shí)需減量使用)；利尿劑需慎用；CCB(肝損害患者中硝苯地平半衰期延長(zhǎng)、氨氯地平排泄延長(zhǎng)，研究表明，對(duì)肝功能受損患者并無(wú)嚴(yán)重影響[12-13]；可在重癥肝病患者適當(dāng)減量，觀察肝功能情況)?；颊呒韧g斷服用降壓藥物苯磺酸氨氯地平，故初始繼續(xù)給予患者苯磺酸氨氯地平進(jìn)行降壓治療。苯磺酸氨氯地平主要經(jīng)肝臟代謝，故初始給予小劑量進(jìn)行降壓治療。

患者目前應(yīng)用苯磺酸氨氯地平控制血壓，臨床藥師建議監(jiān)測(cè)患者日后的血壓及肝功能的變化，若控制不理想可考慮換藥或者聯(lián)合其他降壓藥物治療，可推薦選擇ACEI或ARB藥物及下文的優(yōu)化降壓方案。

3.3 初始用藥監(jiān)護(hù) 患者為藥物性肝損傷合并高血壓，所選降壓藥物為小劑量的苯磺酸氨氯地平，其主要經(jīng)肝臟代謝，因此，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者肝功能變化的趨勢(shì)，若該藥物對(duì)肝臟有影響，則要及時(shí)停藥，及時(shí)調(diào)整其他降血壓方案。

4 用藥方案調(diào)整及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

4.1 患者的降壓方案優(yōu)化 患者高血壓病史3年，血糖升高3年，合并藥物性肝損傷。綜合患者的病情，應(yīng)積極控制患者血壓及血糖，以免并發(fā)其他心血管疾病，導(dǎo)致嚴(yán)重后果。入院后開(kāi)始給予患者苯磺酸氨氯地平2.5 mg、1次/d控制血壓，血壓控制不理想，之后采用聯(lián)合降壓方案，調(diào)整降壓方案數(shù)次，見(jiàn)表1、表2?！陡哐獕汉侠碛盟幹改稀分刑岬剑瑢?duì)于合并糖尿病的高血壓患者，單藥降壓不理想時(shí)，可考慮聯(lián)合α、β受體雙重阻斷的阿羅洛爾，其對(duì)糖脂代謝影響較小，并且對(duì)肝臟影響亦小。也有文獻(xiàn)報(bào)道，阿羅洛爾聯(lián)合鈣離子拮抗藥氨氯地平可有效降低糖尿病患者的收縮壓和舒張壓，對(duì)糖代謝與脂代謝無(wú)不良影響，對(duì)高血壓合并糖尿病的患者安全有效[14]。阿羅洛爾是非選擇性的第3代β受體阻滯劑，對(duì)腎上腺素β受體和α受體均有一定的阻斷作用，且通過(guò)阻滯α受體對(duì)代謝產(chǎn)生有益作用，因此，其對(duì)代謝的影響小于傳統(tǒng)的β受體阻滯劑。考慮患者為藥物性肝損傷，在選擇降壓藥物時(shí)應(yīng)避免對(duì)肝臟影響大的藥物。最終，在患者肝功能好轉(zhuǎn)后，提高苯磺酸氨氯地平的劑量，并聯(lián)合阿羅洛爾降壓后，血壓控制在70～80/130～140 mmHg，該降壓方案不影響患者肝臟功能。

4.2 用藥教育 患者因藥物引起肝損傷，囑患者在日后用藥時(shí)應(yīng)關(guān)注藥物對(duì)肝臟的影響，以及不要自行加大藥物的劑量。同時(shí)，患者診斷為脂肪肝，應(yīng)告知患者限酒，最好戒酒，此外，日后生活中應(yīng)低鹽、低脂、糖尿病飲食，加強(qiáng)體育鍛煉。

5 討論

在臨床中，藥物性肝損傷應(yīng)引起廣泛重視。DILI的危險(xiǎn)因素包括宿主因素(年齡、性別、妊娠、基礎(chǔ)疾病)、藥物因素(化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程及藥物相互作用)、環(huán)境因素等。故臨床藥師參與治療DILI的過(guò)程中，需協(xié)助臨床醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行全面的評(píng)估(藥學(xué)評(píng)估和病情評(píng)估)。

本例患者為藥物性肝損傷合并高血壓的典型病例。對(duì)于此類(lèi)患者應(yīng)高度重視，且需全面詳細(xì)地詢(xún)問(wèn)患者既往用藥情況，包括藥物的名稱(chēng)、劑量、療程及用藥時(shí)間。在選擇治療合并癥的用藥方案時(shí)，應(yīng)全面考慮是否可能加重患者的基礎(chǔ)疾病。若懷疑因藥物導(dǎo)致疾病的發(fā)生，藥師應(yīng)根據(jù)患者用藥史、發(fā)病時(shí)間、發(fā)病特點(diǎn)等，協(xié)同醫(yī)師判斷藥物是否與疾病相關(guān)。

在本例患者的治療過(guò)程中，臨床藥師利用藥學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)，查閱相關(guān)指南及文獻(xiàn)，結(jié)合患者的合并癥，對(duì)該患者的藥物治療方案進(jìn)行用藥分析、調(diào)整和全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)；積極協(xié)同醫(yī)生為患者制定最佳的個(gè)體化治療方案，避免造成進(jìn)一步肝損傷。同時(shí)，臨床藥師積極地向患者提供相關(guān)的用藥教育，如：藥物的用法用量，服藥時(shí)間，服藥注意事項(xiàng)，可能的不良反應(yīng)及其處理措施等，并且告知患者戒酒，低鹽、低脂、糖尿病飲食，積極加強(qiáng)體育鍛煉等。通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)體現(xiàn)了臨床藥師的自身價(jià)值。

表1 住院期間患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)

表2 患者在院期間血壓變化及用藥調(diào)整