鄒國(guó)華，代春

(1.深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院民治社康中心，廣東 深圳 518000;2.達(dá)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川 達(dá)州 635000)

肝癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，居于惡性腫瘤排行榜第五位，腫瘤相關(guān)死亡原因第三位，全世界每年大約有626 000例新發(fā)病例產(chǎn)生，且發(fā)病率仍呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)[1-2]。肝癌在我國(guó)發(fā)病率及病死率均較高，我國(guó)發(fā)病人數(shù)占全球發(fā)病人數(shù)的半數(shù)以上，在腫瘤相關(guān)死亡原因中居第二位，僅次于肺癌[3]。小肝癌是指無(wú)明顯臨床癥狀的早期肝癌，單個(gè)癌結(jié)節(jié)的最大直徑不超過(guò)5 cm；多個(gè)癌結(jié)節(jié)數(shù)目不超過(guò)2個(gè)，其最大直徑總和應(yīng)小于5 cm。由于小肝癌的惡性程度較低，且具有膨脹性生長(zhǎng)和浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的特點(diǎn)，早期治療效果較好[4]。隨著超聲、CT和磁共振成像等影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)展及甲胎蛋白(AFP)等腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用，目前臨床上對(duì)于小肝癌的檢出率逐漸增高[5]。有研究指出，微血管侵犯是影響肝癌預(yù)后的重要因素，微血管侵犯可以作為判斷肝癌預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)[6-8]。Lim等[9]研究顯示，微血管侵犯在預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)方面比Milan標(biāo)準(zhǔn)更加可靠。Sumie等[10]研究發(fā)現(xiàn)，合并有微血管侵犯的患者3年的無(wú)瘤生存率為27.7%，明顯低于不合并微血管侵犯患者的62.5%。Goh等[11]對(duì)多發(fā)性肝細(xì)胞癌手術(shù)切除后患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示微血管侵犯的出現(xiàn)及癌結(jié)節(jié)的數(shù)目對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)要優(yōu)于腫瘤體積大小。但是國(guó)內(nèi)對(duì)于小肝癌的研究較少[12-13]，本研究擬探討微血管侵犯對(duì)單發(fā)性小肝癌療效的影響，以期為單發(fā)性小肝癌預(yù)后的評(píng)估提供指導(dǎo)意見(jiàn)。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇達(dá)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院附屬醫(yī)院2011年1月至2014年1月接受手術(shù)切除治療的80例單發(fā)性小肝癌患者，對(duì)其一般資料進(jìn)行回顧性分析并進(jìn)行術(shù)后跟蹤隨訪調(diào)查。其中男性52例，女性28例；年齡(49±8)歲，年齡范圍為36～78歲；Child-pugh分級(jí)：A級(jí)62例，B級(jí)15例，C級(jí)3例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者確診為單發(fā)性小肝癌；(2)住院期間行肝切除術(shù)；(3)臨床及術(shù)后病理資料完整；(4)術(shù)后病理結(jié)果顯示單發(fā)性癌結(jié)節(jié)，且其直徑≤5 cm；(5)無(wú)其他嚴(yán)重相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)；(6)由同一組醫(yī)生進(jìn)行診斷及治療；(7)本研究經(jīng)過(guò)達(dá)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2分組將有微血管侵犯的35例患者為觀察組，沒(méi)有微血管侵犯的45例患者為對(duì)照組。微血管侵犯依據(jù)病理檢查確診，手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)甲醛固定，石蠟包埋，切片，常規(guī)HE染色，光學(xué)顯微鏡下觀察，小靜脈(中央靜脈、門(mén)靜脈、包膜小靜脈)內(nèi)漂浮有成團(tuán)癌細(xì)胞，周邊有血管內(nèi)皮環(huán)繞。即有鏡下癌栓且肉眼見(jiàn)不到癌栓確診為微血管侵犯。所有切片均由2名有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師確認(rèn)，如有異議，請(qǐng)第3位病理醫(yī)師確認(rèn)診斷。

1.3術(shù)后隨訪通過(guò)打電話對(duì)患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，電話不能聯(lián)系到的患者通過(guò)郵件隨訪，刪除未能隨訪到的患者。詳細(xì)了解并記錄患者出院后的無(wú)瘤生存情況、復(fù)發(fā)情況以及死亡人數(shù)。將患者第一次復(fù)發(fā)時(shí)間及死亡時(shí)間進(jìn)行記錄，并查閱患者在院內(nèi)的電子病歷進(jìn)行核實(shí)。隨訪時(shí)間截止到2017年1月1日。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo)觀察并比較兩組患者隨訪結(jié)束時(shí)的無(wú)瘤生存率、總生存率；比較兩組患者隨訪結(jié)束時(shí)癌癥復(fù)發(fā)情況；采用COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型探討影響術(shù)后生存的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1一般資料及臨床病理特征比較兩組患者在年齡、性別、是否乙肝感染、是否肝硬化、Child-pugh分級(jí)、AFP、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素水平和腫瘤直徑大小方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

表1 一般資料及臨床病理特征比較

2.23年無(wú)瘤生存率和總生存率比較觀察組患者3年無(wú)瘤生存率(60.00%vs.75.56%)和總生存率(65.71%vs.77.78%)均略低于對(duì)照組患者，但均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。生存曲線見(jiàn)圖1，Log-rank檢驗(yàn)顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.867，P=0.090)。

表2 3年無(wú)瘤生存率和總生存率比較/例(%)

圖1 兩組生存曲線圖

2.3復(fù)發(fā)率比較觀察組出院3年內(nèi)復(fù)發(fā)12例(34.29%)，對(duì)照組復(fù)發(fā)6例(13.33%)，觀察組患者復(fù)發(fā)率高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.956，P=0.026)。

2.4COX風(fēng)險(xiǎn)回歸分析把患者的年齡、性別、是否乙肝感染、是否肝硬化、Child-pugh分級(jí)、AFP、ALT、總膽紅素水平以及是否微血管侵犯引入COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，結(jié)果顯示：年齡、性別、是否乙肝感染、是否肝硬化、Child-pugh分級(jí)、AFP、ALT、總膽紅素水平對(duì)患者術(shù)后生存的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。微血管侵犯和腫瘤直徑大小是影響患者術(shù)后生存的危險(xiǎn)因素，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。

表3 COX風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

3 討論

肝細(xì)胞癌的發(fā)生率及復(fù)發(fā)率較高，目前臨床上肝癌的治療手段主要是手術(shù)和非手術(shù)兩大類(lèi)。在非手術(shù)治療方面，分子靶向治療和生物治療尚處于研究階段，中醫(yī)中藥治療一般只起到輔助作用，介入治療中的經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)和多種局部消融技術(shù)(射頻消融、微波消融)以及放射治療均存在治療后無(wú)瘤生存率短和易復(fù)發(fā)的缺陷，其主要原因之一就是這兩種方法不能有效地殺死腫瘤包膜外的微浸潤(rùn)病灶和靜脈內(nèi)的微小癌栓，使之成為治療后復(fù)發(fā)的主要來(lái)源，然而手術(shù)治療能夠完整地清除腫瘤病灶、周?chē)慕?rùn)病灶和微癌栓，達(dá)到根治的目的，同時(shí)獲得較長(zhǎng)的無(wú)瘤生存期，所以根治性手術(shù)治療仍是首選治療方案[14-16]。血管侵犯，不論是微血管侵犯還是大血管侵犯，都是腫瘤惡性生物學(xué)行為的一種表現(xiàn)，有研究表明[17]，血管侵犯是目前預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的一個(gè)關(guān)鍵因素。影像學(xué)檢查結(jié)果表明，微血管侵犯包括包膜破壞、腫瘤邊緣不規(guī)則、腫瘤周?chē)鷱?qiáng)化、多灶性腫瘤以及腫瘤的體積增加等多種表現(xiàn)，存在上述典型表現(xiàn)者，應(yīng)該懷疑有微血管侵犯的可能。

本研究對(duì)80例接受手術(shù)治療的單發(fā)性小肝癌患者的臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)微血管侵犯患者35例，微血管侵犯發(fā)生率為43.75%，與以往報(bào)道一致[18]，微血管侵犯是影響原發(fā)性小肝癌切除術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的重要因素。其原因可能與發(fā)生微血管侵犯的腫瘤直徑較大、分化程度較低、惡性程度較高等因素有關(guān)。本研究結(jié)果中，兩組患者在年齡、性別、是否乙肝感染、是否肝硬化、Child-pugh分級(jí)、AFP、ALT、總膽紅素水平等方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明是否發(fā)生微血管侵犯與上述指標(biāo)之間沒(méi)有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，這與之前的研究結(jié)果相一致，張麒等[13]對(duì)單發(fā)2 cm以下微血管侵犯肝癌患者進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示年齡、性別、乙肝感染、分化程度、手術(shù)方式、病理分級(jí)等指標(biāo)在合并微血管侵犯組和未合并微血管侵犯組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究中比較兩組患者生存率，結(jié)果表明觀察組患者3年無(wú)瘤生存率和總生存率雖然均低于對(duì)照組患者，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果可能與觀察時(shí)間不夠，無(wú)法得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果有關(guān)。在生存曲線中可以看出，隨著觀察時(shí)間的延長(zhǎng)，對(duì)照組和觀察組生存率的差異越大。此外，比較兩組患者隨訪結(jié)束時(shí)的復(fù)發(fā)率情況發(fā)現(xiàn)，觀察組患者出院3年內(nèi)復(fù)發(fā)9例(34.29%)，對(duì)照組患者復(fù)發(fā)6例(13.33%)，觀察組患者復(fù)發(fā)率顯著高于對(duì)照組，結(jié)果表明微血管侵犯可能是影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素；最后對(duì)患者進(jìn)行生存率的影響因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、是否乙肝感染、是否肝硬化、Child-pugh分級(jí)、AFP、ALT、總膽紅素水平對(duì)患者術(shù)后生存時(shí)間無(wú)顯著影響，而微血管侵犯和腫瘤直徑大小是影響患者術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道一致[13]。張麒等[13]研究進(jìn)一步表明，對(duì)2 cm以下的單發(fā)肝癌預(yù)后良好，微血管侵犯不影響患者長(zhǎng)期生存。

綜上所述，單發(fā)性小肝癌術(shù)后患者發(fā)生微血管侵犯不利于患者的預(yù)后，可能增加患者復(fù)發(fā)概率，降低患者生存率。微血管侵犯和腫瘤大小可能是影響單發(fā)性小肝癌術(shù)后患者生存的危險(xiǎn)因素，在臨床治療中應(yīng)慎重對(duì)待。