馬麗，徐波，邵偉棟，張興安

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)V州軍區(qū)總醫(yī)院 麻醉科, 廣東 廣州 510010)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，表現(xiàn)在記憶功能、反應(yīng)速度及精細(xì)操作等方面能力的下降，可持續(xù)數(shù)天到數(shù)周，甚至可以引起永久性認(rèn)知損傷[1- 2]。POCD最早見(jiàn)于心臟手術(shù)患者術(shù)后，后經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn)非心臟手術(shù)患者亦可出現(xiàn)POCD，在一項(xiàng)前瞻性多中心研究中，對(duì)1 218例非心臟手術(shù)患者隨訪發(fā)現(xiàn)術(shù)后1周POCD發(fā)生率為26%，術(shù)后3個(gè)月發(fā)生率為10%[3]。認(rèn)知功能下降會(huì)造成并發(fā)癥增多、住院時(shí)間延長(zhǎng)和術(shù)后死亡率增加等。保護(hù)認(rèn)知功能不僅能提高手術(shù)患者生活質(zhì)量,還可以降低術(shù)后死亡率[4]。而維持合適的麻醉深度、使用適量的麻醉藥物，可以使麻醉藥物神經(jīng)毒性最小化、神經(jīng)保護(hù)作用最大化。前期工作證實(shí)將Narcotrend指數(shù)(Narcotrend index, NI)作為反饋指標(biāo)實(shí)現(xiàn)閉環(huán)靶控輸注麻醉在臨床工作中的可行性[5]，萬(wàn)朝權(quán)等[6]的研究證明Narcotrend監(jiān)測(cè)用于老年患者可以使麻醉深度控制更為理想。所以本實(shí)驗(yàn)選擇通過(guò)NI指導(dǎo)優(yōu)化麻醉給藥方法來(lái)觀察是否會(huì)減輕認(rèn)知功能損傷。本研究旨在探討NI指導(dǎo)下的雙通道靶控輸注麻醉對(duì)老年患者早期術(shù)后認(rèn)知功能的影響，并與單通道對(duì)比。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已在clinicaltrials.gov注冊(cè)成功(ID：NCT03010098)，經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者或其家屬簽署知情同意書(shū)。選擇我院2016年10月至2017年6月期間擇期全麻仰臥位非心臟手術(shù)患者100例，其中腹部手術(shù)52例，胸部手術(shù)48例；患者年齡65～80歲；體質(zhì)指數(shù)(BMI)18～25 kg·m-2；ASA分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)；術(shù)后住院時(shí)間≥7 d。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 不愿進(jìn)行全身麻醉和不愿參加試驗(yàn)者；(2) 既 往有精神分裂癥、癲癇、帕金森病或重癥肌無(wú)力患者；(3) 圍術(shù)期出現(xiàn)昏迷，嚴(yán)重癡呆或者語(yǔ)言障礙無(wú)法溝通的患者；(4) 腦組織受損或者有顱腦手術(shù)史者；(5) 左心室射血分?jǐn)?shù)<30%，嚴(yán)重竇性癥狀如竇性心動(dòng)過(guò)緩(≤50次·min-1)、二度以上房室傳導(dǎo)阻滯無(wú)起搏器患者或者嚴(yán)重的肝功能受損患者(Child- pugh分級(jí)為C)；(6) 嚴(yán)重的腎功能受損(術(shù)前進(jìn)行透析的患者)以及預(yù)期存活時(shí)間≤24 h的患者。剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn)：(1) 腦電信號(hào)采集不良的患者；(2) 試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥；(3) 受試者依從性差，未按醫(yī)囑進(jìn)行治療者；(4) 患者自行退出研究。符合上述4條中任意1條者，將從研究中剔除?；颊卟捎秒S機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為雙通道組(S組)和單通道組(D組)兩組(n=50)。

1.2 方法

常規(guī)禁飲禁食，無(wú)術(shù)前用藥。入室后開(kāi)放上肢靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖(electro- cardiogram，ECG)、血壓(blood pressure，BP)和血氧飽和度(oxygen saturation of pulse，SpO2)，并行橈動(dòng)脈穿刺置管監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓，連接心排量及壓力監(jiān)測(cè)傳感器(愛(ài)德華上海醫(yī)療用品有限公司，型號(hào)MHD8)監(jiān)測(cè)心指數(shù)(cardiac index，CI)、心輸出量(cardiac output，CO)、每博變異指數(shù)(SVV)。連接NI監(jiān)測(cè)儀(Bad Bramstedt公司，德國(guó))，電極片貼于前額發(fā)際線中點(diǎn)和兩側(cè)顳部。每5 s收集1次NI。

S組采用Agilia TIVA輸注泵(Fresenius Kabi公司，法國(guó))，丙泊酚(批號(hào)5A170409，廣東嘉博制藥有限公司，中國(guó))設(shè)置為Schnider 效應(yīng)室模型，瑞芬太尼(批號(hào)：6170314，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)設(shè)置為Minto效應(yīng)室模式。麻醉醫(yī)師先根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)選擇丙泊酚初始靶濃度(Ceprop)，然后按以下原則確定瑞芬太尼的初始靶濃度(Ceremi)：如果Ceprop<2.5 μg·ml-1，則Ceremi=3 ng·ml-1；如果2.5 μg·ml-1≤Ceprop≤2.9 μg·ml-1,則Ceremi=3.5 ng·ml-1；如果Ceprop>2.9 μg·ml-1，則Ceremi=4 ng·ml-1。D組麻醉醫(yī)師根據(jù)患者身高和體重等參數(shù)，經(jīng)驗(yàn)性地調(diào)控丙泊酚和瑞芬太尼輸注速度，丙泊酚靶濃度設(shè)置為2～4 μg·ml-1，瑞芬太尼采用輸液泵(Fresenius Vial公司，德國(guó))泵注，速度0.25～4 μg·kg-1·min-1。意識(shí)消失時(shí)靜脈注射順式阿曲庫(kù)銨0.15 mg·kg-1。當(dāng)NI<46時(shí)置入氣管導(dǎo)管，行機(jī)械通氣，VT8～12 ml·kg-1，呼吸頻率(respiratory rate，RR)12次·min-1，吸∶呼為1∶2，維持呼氣末二氧化碳分壓(end- tidal carbon dioxide partial pressure,PETCO2)35～45 mmHg，維持SVV<13%。每5 min調(diào)節(jié)1次丙泊酚和瑞芬太尼靶濃度。S組依據(jù)公式Ce(m)=Ce(m- 1)[1+NI誤/K]調(diào)節(jié)丙泊酚、瑞芬太尼靶濃度[5]，維持NI在26～46，且以中間值36為目標(biāo)值；靶濃度維持范圍：丙泊酚1.0～7.5 μg·ml-1，瑞芬太尼2～8 ng·ml-1。D組調(diào)節(jié)依據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，維持NI為26～46。兩組患者術(shù)中若出現(xiàn)血壓增高、心率加快、面色潮紅、體動(dòng)或NI不在范圍內(nèi)等情況可以隨時(shí)進(jìn)行調(diào)節(jié)，并適當(dāng)給予血管活性藥物以維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。手術(shù)結(jié)束后待患者自主呼吸恢復(fù),給予新斯的明拮抗殘余肌松，待患者具備拔管指征后拔除氣管導(dǎo)管，送至麻醉恢復(fù)室(PACU)，面罩吸氧并進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。手術(shù)結(jié)束前30 min，地佐辛10 mg、氟比洛芬酯100 mg和鹽酸帕諾洛司瓊0.5 mg用生理鹽水稀釋到100 ml，靜脈滴注。術(shù)后鎮(zhèn)痛選擇經(jīng)靜脈患者自控鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia, PCIA)，配方為地佐辛5 mg·(10 kg)-1、鹽酸帕諾洛司瓊0.75 mg和右美托咪定0.4 mg用生理鹽水稀釋到120 ml，持續(xù)輸注劑量2 ml·h-1，單次追加量2 ml·次-1，鎖定時(shí)間10 min。

1.3 觀察指標(biāo)

簡(jiǎn)易智能量表評(píng)分(Mini- mental State Examination，MMSE)和視覺(jué)模擬評(píng)分(Visual Analogue Scale，VAS)分別于術(shù)前1 d、術(shù)后3 d和術(shù)后7 d進(jìn)行。記錄患者性別、年齡、BMI、教育背景、ASA分級(jí)、合并高血壓或糖尿病、手術(shù)類型、手術(shù)持續(xù)時(shí)間、丙泊酚和瑞芬太尼用藥量及術(shù)前1 d、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d MMSE和VAS評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組內(nèi)比較采用成組樣本t檢驗(yàn)，組間比較及組間各參數(shù)不同時(shí)間點(diǎn)之間的比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料和手術(shù)持續(xù)時(shí)間比較

本實(shí)驗(yàn)共收集病例100例，1例患者丟失，1例患者拒絕隨訪，最后共98例患者完成研究，其中S組48例，D組50例。隨訪發(fā)現(xiàn)所有患者均無(wú)術(shù)中知曉。患者性別、年齡、BMI、教育背景、ASA分級(jí)、手術(shù)類型、手術(shù)持續(xù)時(shí)間在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1兩組患者一般資料及手術(shù)持續(xù)時(shí)間比較

Tab1Comparisonofgeneraldataanddurationofsurgeryintwogroups

組別(女/男)/例年齡/歲BMI/kg·m-2教育背景(小學(xué)/初中/高中)/例ASA分級(jí)(Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ級(jí))/例手術(shù)類型(腹部/胸部)/例手術(shù)持續(xù)時(shí)間/hS組16/3263.88±9.3521.97±2.246/23/198/24/1627/214.32±1.40D組17/3366.70±7.6021.52±2.1810/24/1612/26/1228/224.11±1.31t/χ2值0.9450.7630.6220.9620.2380.5510.404P值0.5570.0920.2450.8780.4920.3380.702

2.2 兩組丙泊酚與瑞芬太尼用藥量比較

丙泊酚用藥量S組較D組低[(1 327.58±516.33) mgvs(1 548.56±621.52) mg]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.993，P=0.049)。瑞芬太尼用藥量S組較D組高[(2.89±0.98) mgvs(2.18±0.70) mg]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.159，P=0.044)。

2.3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分及VAS評(píng)分比較

S組和D組的組內(nèi)觀察結(jié)果顯示，與術(shù)前相比，術(shù)后3 d和7 d MMSE評(píng)分顯著下降(術(shù)后3 d：t=14.384，P=0.021;術(shù)后7 d：t=5.751，P=0.012)。術(shù)后7 d MMSE評(píng)分與術(shù)后3 d相比顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-5.755，P=0)。S組和D組的組間比較結(jié)果顯示，S組術(shù)后3 d和7 d MMSE評(píng)分顯著高于D組(術(shù)后3 d：F=9.272，P=0.003；術(shù)后7 d：F=4.927，P=0.029)(圖1)。術(shù)后3 d VAS評(píng)分兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.02±1.18vs3.60±0.99)(F=0.782，P=0.379)；術(shù)后7 d兩組VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.50±1.54vs1.36±0.63)(F=1.434，P=0.234)。

與D組比較，aP<0.05

圖1兩組不同時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分比較

Fig1ComparisonofMMSEscoresatdifferenttimepointintwogroups

3 討 論

本研究中S組是模擬閉環(huán)靶控輸注麻醉的一種麻醉方式，并將NI作為反饋指標(biāo)調(diào)節(jié)丙泊酚和瑞芬太尼靶濃度以迅速達(dá)到并維持目標(biāo)麻醉深度。研究結(jié)果表明，兩組術(shù)后認(rèn)知功能與術(shù)前相比均下降，但與D組相比，S組認(rèn)知功能損傷較輕，可見(jiàn)NI指導(dǎo)下雙通道閉環(huán)靶控輸注麻醉對(duì)認(rèn)知功能有一定的保護(hù)作用。

越來(lái)越多的科研和臨床案例表明麻醉藥物可以引起大腦形態(tài)和功能的改變，對(duì)老年患者的影響尤為顯著。這可能是因?yàn)槔夏耆松窠?jīng)元和突觸數(shù)目減少、功能下降，神經(jīng)遞質(zhì)紊亂以及潛在毒性產(chǎn)物蓄積，這些過(guò)程均導(dǎo)致大腦儲(chǔ)備能力逐漸喪失，對(duì)各種損傷包括全麻藥物的神經(jīng)毒性敏感性增加[7- 8]。

丙泊酚是一種高脂溶性的靜脈麻醉藥，具有起效快、持續(xù)時(shí)間短、蘇醒快而完全等優(yōu)點(diǎn)，有研究表明丙泊酚通過(guò)增強(qiáng)GABAA受體功能抑制海馬細(xì)胞突觸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)表達(dá)而保護(hù)學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能[9- 10]。因此，選擇丙泊酚作為本次實(shí)驗(yàn)患者的麻醉用藥。已有研究證明圍術(shù)期疼痛會(huì)造成POCD的發(fā)展[11]，充分鎮(zhèn)痛對(duì)于預(yù)防POCD必不可少。本研究?jī)山M術(shù)后VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明術(shù)后鎮(zhèn)痛在兩組間無(wú)差異，因此，術(shù)中充分鎮(zhèn)痛是本研究S組術(shù)后3 d認(rèn)知評(píng)分優(yōu)于D組的可能原因。瑞芬太尼是芬太尼類μ型阿片受體激動(dòng)劑，1 min左右即可在人體內(nèi)達(dá)到血-腦平衡，能夠在血漿和組織中代謝，不受肝、腎功能的影響，起效快且維持時(shí)間短，與芬太尼和吸入性全身麻醉藥品異氟醚相比，具有在人體中代謝快、患者術(shù)后清醒時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)。研究顯示術(shù)中瑞芬太尼可通過(guò)SOCS- e基因的表達(dá)增加及細(xì)胞因子IL- 6、IL- 10和血漿降鈣素原的快速應(yīng)答輕微抑制炎癥反應(yīng)，延長(zhǎng)免疫系統(tǒng)激活時(shí)間[12]。已有許多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，神經(jīng)炎癥反應(yīng)確實(shí)參與了POCD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。也有研究指出瑞芬太尼相對(duì)芬太尼、七氟醚，術(shù)后認(rèn)知損傷恢復(fù)更快[13]。

靶控輸注是一種基于藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)研究并與現(xiàn)代計(jì)算機(jī)技術(shù)相結(jié)合的輸注技術(shù)，它可以根據(jù)個(gè)體的需求使用藥物房室模型計(jì)算和制定個(gè)體的給藥方案，并能夠通過(guò)人工調(diào)節(jié)目標(biāo)的血漿藥物濃度或效應(yīng)室藥物濃度對(duì)麻醉深度進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂坪途S持。TCI技術(shù)可以快速達(dá)到并維持預(yù)期麻醉深度，更為精確地預(yù)測(cè)某一時(shí)刻下的血漿藥物濃度或效應(yīng)室藥物濃度，增加了麻醉的可控性。

利用Narcotrend、腦電雙頻指數(shù)(BIS)進(jìn)行麻醉深度監(jiān)測(cè)已經(jīng)是當(dāng)今麻醉的趨勢(shì)，也有許多研究證實(shí)在一定麻醉深度范圍內(nèi)麻醉深度的控制與POCD的發(fā)生密切相關(guān)。Deiner等[14]報(bào)道腦電爆發(fā)性抑制有利于保護(hù)認(rèn)知功能，并認(rèn)為深麻醉是POCD的有效預(yù)防措施。Kang等[15]研究表明，維持麻醉深度在D2(NI分級(jí))階段，也就是NI 37～46，可以更好地預(yù)防POCD的發(fā)生。我們前期的工作也證明NI 26～46是比較合適的麻醉深度[5]。在臨床中既要防止麻醉過(guò)淺造成術(shù)中知曉，又要避免麻醉過(guò)深所致神經(jīng)抑制過(guò)度。

丙泊酚和瑞芬太尼復(fù)合雙通道靶控輸注麻醉選擇了當(dāng)前有利于保護(hù)認(rèn)知功能的麻醉藥物，而且結(jié)合Narcotrend的指導(dǎo)和靶控輸注的合理應(yīng)用，不僅可以實(shí)現(xiàn)藥物使用最大程度的精準(zhǔn)化，也可以在術(shù)中維持合適的麻醉深度，減少術(shù)后并發(fā)癥如術(shù)中知曉，還可以抑制術(shù)后炎癥反應(yīng)[16]。所以丙泊酚和瑞芬太尼雙通道靶控輸注麻醉不僅是結(jié)合其藥理、藥效的科學(xué)的輸注技術(shù)，而且是對(duì)患者的預(yù)后有著積極作用的麻醉技術(shù)。

MMSE量表是目前評(píng)價(jià)老年患者認(rèn)知功能常用的評(píng)分量表，其包含以下7個(gè)方面：時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語(yǔ)言和視空間。通過(guò)問(wèn)答方式定量評(píng)估患者認(rèn)知功能，簡(jiǎn)便易行，具有較高準(zhǔn)確性。據(jù)報(bào)道其特異性為82%,敏感性為87%[17]。所以本實(shí)驗(yàn)選擇MMSE評(píng)分作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，Narcotrend指導(dǎo)下雙通道靶控輸注麻醉能夠維持穩(wěn)定的麻醉深度和足夠的鎮(zhèn)痛效果，且能適應(yīng)個(gè)體差異性使丙泊酚和瑞芬太尼用藥達(dá)到最大程度精準(zhǔn)化，使該種麻醉管理方式可以對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能有一定保護(hù)作用。這為以后研究閉環(huán)靶控輸注麻醉提供了一定理論基礎(chǔ)。本實(shí)驗(yàn)雖然證明Narcotrend指導(dǎo)下的雙通道靶控麻醉確實(shí)有利于保護(hù)老年患者認(rèn)知功能，為臨床工作者提供了一種思路，但是本實(shí)驗(yàn)樣本量少，未證實(shí)兩組術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)及術(shù)后并發(fā)癥如低氧血癥等對(duì)POCD發(fā)生率的影響是否不同。此外，本研究?jī)H觀察術(shù)后7 d患者的認(rèn)知功能，兩組間長(zhǎng)期認(rèn)知功能水平是否存在差異，仍然需要繼續(xù)觀察。