余艷媚 林小英 周逢洽 余洽超 吳楚婷 余淑娟

作者單位：529300 廣東 開平，開平市中心醫(yī)院

進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥是一種常染色體隱性遺傳性肝細(xì)胞性膽汁淤積癥，是由于基因突變所致膽汁分泌或排泄障礙形成的綜合征，以嚴(yán)重的皮膚瘙癢為特征。本病好發(fā)于兒童，一般在新生兒期就存在肝細(xì)胞性原發(fā)性膽汁淤積，在成年前因肝衰竭而死亡。本病臨床較為少見。

1 病例資料

患兒，男，2歲19 d，廣東籍，漢族，因“反復(fù)皮膚黃染1年多，加重3 d”于2017年11月14日就診于開平市中心醫(yī)院兒科。其母孕產(chǎn)史，G2P2，孕39周，順產(chǎn)；患兒出生體重3.5 kg，身長50 cm，出生時(shí)無窒息搶救史。出生時(shí)有黃疸病史，經(jīng)治療數(shù)天后黃疸消退(具體不詳)。3月齡時(shí)再次出現(xiàn)出現(xiàn)皮膚黃染，逐漸加重，伴皮膚瘙癢、腹瀉、煩躁，易激惹、夜間睡眠差，無嘔吐，胃納欠佳，大小便色黃?；純?月齡抬頭，6月齡獨(dú)坐，16月齡能獨(dú)站，至入院時(shí)仍不能獨(dú)自走路，1歲齡發(fā)雙音。入院前曾予“中藥”治療，具體不詳，無明顯效果。

體格檢查：神志清，反應(yīng)可，身高75 cm，頭圍45 cm，體重9 kg，均低于正常水平2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。皮膚、鞏膜中-重度黃染；口唇、面色蒼白，雙手頻繁抓撓面部、軀干皮膚，皮膚粗糙，面部、四肢及軀干均見明顯破損滲血抓痕，咽充血(++)；雙肺呼吸音粗，未聞及啰音；心率120次/min，心律齊，心音低鈍，心尖區(qū)聞及收縮期柔和1～2級(jí)吹風(fēng)樣雜音；腹軟、脹；肝肋下10 cm可及，脾肋下2 cm可及，質(zhì)中，邊緣銳利，無觸痛；全腹未捫及包塊，腸鳴音存在；四肢肌張力正常，生理反射存在，病理征未引出。

輔助檢查：開平市皮膚防治站血常規(guī)（2017-11-14）提示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)30.81×109/L、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.05×1012/L、血紅蛋白36 g/L、血小板計(jì)數(shù)629×109/L。

2 診治過程

2.1 入院后輔助檢查結(jié)果血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)24.93×109/L、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.53×1012/L、血紅蛋白31 g/L、血小板計(jì)數(shù)572×109/L。異常細(xì)胞分類提示紅細(xì)胞形態(tài)大小不一，細(xì)胞中央淡染區(qū)明顯擴(kuò)大。凝血功能未見異常。糞便常規(guī)提示隱血試驗(yàn)陽性。血生化示谷丙轉(zhuǎn)氨酶60 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶109 U/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶28.2 U/L、超氧化物歧化酶118.7 U/mL、堿性磷酸酶318 U/L、總膽汁酸357.2 μmol/L、總膽紅素189.0 μmol/L、直接膽紅素175.5 μmol/L、膽堿酯酶2 744 U/L、總膽固醇2.31 mmol/L、甘油三脂1.75 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇0.36 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇4.05 mmol/L、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶10 366 U/L。愛滋病抗體陰性、梅毒螺旋體試驗(yàn)陰性、梅毒甲苯胺紅試驗(yàn)陰性、丙肝抗體檢測(cè)陰性；乙肝相關(guān)抗體檢查均陰性；優(yōu)生五項(xiàng)均陰性；肝炎6項(xiàng)抗體均陰性；地中海貧血未檢測(cè)到基因突變或缺失。胸片：心影增大，雙肺未見明確異常。心臟彩超：心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見異常。腹部彩超：肝大，肝實(shí)質(zhì)增粗，請(qǐng)結(jié)合臨床；脾大；膽囊、胰未見異常。全腹CT：肝脾腫大；膀胱過度充盈。

2.2 基因檢測(cè)采用廣州市金域檢驗(yàn)試劑盒，基因檢測(cè)結(jié)果見表1。

本研究前文所檢測(cè)到的基因變異解釋：ATP8B1(18q21│NM-005603.4)：該變異為移碼突變(預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致所編碼的蛋白質(zhì)自第1 228位氨基酸Arg開始發(fā)生移碼，并導(dǎo)致翻譯延后終止)，該突變預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致所編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生延長從而影響其正常功能。HGMD數(shù)據(jù)庫未見文獻(xiàn)收錄，各基因數(shù)據(jù)庫均未見收錄。ATP8B1(18q21│NM-005603.4)：該變異為錯(cuò)義突變(預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致所編碼的蛋白質(zhì)的第694位氨基酸由Ile突變?yōu)锳sn)。有文獻(xiàn)報(bào)道，在家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥患兒中檢測(cè)到該變異。dbSNP147數(shù)據(jù)庫有收錄(rs541474497)，ESP6500siv2-ALL和親人基因組(1000g2015aug-ALL)數(shù)據(jù)庫均未見收錄。

該患兒姐姐3歲2月，亦于出生后3月齡開始出現(xiàn)反復(fù)皮膚黃染，逐漸加重，伴明顯皮膚瘙癢，伴慢性腹瀉，營養(yǎng)不良，生長遲緩，于2017年11月14日就診于開平市中心醫(yī)院兒科。因其家庭經(jīng)濟(jì)原因，未行基因檢測(cè)，但結(jié)合該患兒基因檢測(cè)結(jié)果及兩姐弟相類似的臨床表現(xiàn)，最終診斷為進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥1型。

該患兒入院時(shí)合并肺炎、重度貧血，予抗感染及輸血、對(duì)癥支持治療，同時(shí)給予以熊去氧膽汁酸、小兒施爾康、迪巧、茵梔黃口服液等藥物治療。追蹤并復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)均有所好轉(zhuǎn)，逐漸可獨(dú)立行走，但仍有皮膚瘙癢、黃染等表現(xiàn)。

3 討論

3.1 流行病學(xué)進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥為罕見病，患病率與性別無關(guān)，呈世界性分布，發(fā)病率約1/50 000～1/100 000。法國Jacquemin報(bào)道，10%～15%的兒童膽汁淤積性疾病歸因于進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥；10%～15%的兒童肝移植適應(yīng)證患者也歸因于進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥[1]。國內(nèi)尚無發(fā)病率數(shù)據(jù)的研究報(bào)告。目前，已報(bào)道的ATP8B1基因突變類型已＞70余種。研究顯示，P209T/IVS6+5G＞T連鎖突變?yōu)槲覈M(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥的熱點(diǎn)突變[2]。

表1 基因檢測(cè)結(jié)果

3.2 發(fā)病機(jī)制膽汁形成是一種滲透性分泌過程。肝細(xì)胞對(duì)各種膽汁成份的攝入與排泄依賴于以極性形式分布于基底外膜(竇狀隙)或頂膜(毛細(xì)膽管)的肝膽膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)控。膽汁酸的代謝過程包括合成、攝取、加工、轉(zhuǎn)運(yùn)、排泄以及腸肝循環(huán)。肝細(xì)胞以膽固醇為原料，經(jīng)7a-羥化酶催化生成7a-羥膽固醇，后者經(jīng)多步反應(yīng)生成初級(jí)膽汁酸，隨膽汁入腸。初級(jí)膽汁酸由腸道細(xì)菌酶催化的脫7a-羥基作用生成次級(jí)膽汁酸。膽汁酸則能促進(jìn)脂類的消化和吸收。代謝過程主要涉及四個(gè)環(huán)節(jié)：膽汁酸的合成；肝細(xì)胞竇膜從血液中攝取溶質(zhì)的過程，如膽鹽等；膽鹽及其他溶質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸；肝細(xì)胞毛細(xì)膽管膜將膽鹽及其他溶質(zhì)分泌入毛細(xì)膽管中[3-4]。

膽管內(nèi)壁由一層上皮細(xì)胞組成，在肝臟內(nèi)，膽管壁外無平滑肌。毛細(xì)膽管由兩個(gè)相鄰肝細(xì)胞內(nèi)陷的毛細(xì)膽管膜圍成。在毛細(xì)膽管膜與肝細(xì)胞基側(cè)膜面交界處毛細(xì)膽管兩側(cè)相鄰的肝細(xì)胞膜互相融合形成緊密連接。一端有緊密連接，并與咬合蛋白交聯(lián)而成封閉狀態(tài)，同時(shí)在毛細(xì)膽管的另一端有縫隙連接。在上述途徑任何環(huán)節(jié)異常就會(huì)發(fā)生膽汁分泌與排泄障礙，都會(huì)導(dǎo)致膽汁淤積發(fā)生，緊密連接被破壞，毛細(xì)膽管內(nèi)的膽汁反流回細(xì)胞間隙和血液[5]。谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶不升高的進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥患者主要是膽小管膽汁酸輸出障礙，并伴有疏水性膽汁酸鹽的原發(fā)性貯留，從而導(dǎo)致一系列臨床癥狀及體征[6]。

3.3 治療策略包括一般營養(yǎng)支持和維生素補(bǔ)充治療、手術(shù)治療。熊去氧膽酸是臨床常用的藥物，是一種親水性膽鹽，較內(nèi)源性膽鹽毒性小，口服后可部分代替膽鹽池中的內(nèi)源性膽鹽，可促進(jìn)膽汁排出，減少體內(nèi)的膽汁含量，緩解膽汁淤積對(duì)肝細(xì)胞的損害，肝功能可得到改善?？捎栊菏柨笛a(bǔ)充維生素治療。但藥物治療只能起到緩解部分患者的癥狀，對(duì)于改善瘙癢效果不明顯，對(duì)于病因沒有作用，不能從根本上逆轉(zhuǎn)疾病。手術(shù)治療包括膽汁分流術(shù)和部分膽汁內(nèi)分流術(shù)。對(duì)于處于終末期肝病狀態(tài)的進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥患者，肝移植是根本的治療手段[7-8]。

該病為基因遺傳性疾病，預(yù)后較差，在今后的醫(yī)療工作中，對(duì)于谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶不升高的原因不明的嚴(yán)重膽汁淤積的患者，我們應(yīng)盡早給與患者基因檢測(cè)，做到進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥的早期診斷與治療，并進(jìn)行遺傳咨詢，避免類似疾病在家族中蔓延。