余艷媚 林小英 周逢洽 余洽超 吳楚婷 余淑娟

作者單位：529300 廣東 開平，開平市中心醫(yī)院

進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥是一種常染色體隱性遺傳性肝細胞性膽汁淤積癥，是由于基因突變所致膽汁分泌或排泄障礙形成的綜合征，以嚴重的皮膚瘙癢為特征。本病好發(fā)于兒童，一般在新生兒期就存在肝細胞性原發(fā)性膽汁淤積，在成年前因肝衰竭而死亡。本病臨床較為少見。

1 病例資料

患兒，男，2歲19 d，廣東籍，漢族，因“反復皮膚黃染1年多，加重3 d”于2017年11月14日就診于開平市中心醫(yī)院兒科。其母孕產(chǎn)史，G2P2，孕39周，順產(chǎn)；患兒出生體重3.5 kg，身長50 cm，出生時無窒息搶救史。出生時有黃疸病史，經(jīng)治療數(shù)天后黃疸消退(具體不詳)。3月齡時再次出現(xiàn)出現(xiàn)皮膚黃染，逐漸加重，伴皮膚瘙癢、腹瀉、煩躁，易激惹、夜間睡眠差，無嘔吐，胃納欠佳，大小便色黃?；純?月齡抬頭，6月齡獨坐，16月齡能獨站，至入院時仍不能獨自走路，1歲齡發(fā)雙音。入院前曾予“中藥”治療，具體不詳，無明顯效果。

體格檢查：神志清，反應可，身高75 cm，頭圍45 cm，體重9 kg，均低于正常水平2個標準差。皮膚、鞏膜中-重度黃染；口唇、面色蒼白，雙手頻繁抓撓面部、軀干皮膚，皮膚粗糙，面部、四肢及軀干均見明顯破損滲血抓痕，咽充血(++)；雙肺呼吸音粗，未聞及啰音；心率120次/min，心律齊，心音低鈍，心尖區(qū)聞及收縮期柔和1～2級吹風樣雜音；腹軟、脹；肝肋下10 cm可及，脾肋下2 cm可及，質(zhì)中，邊緣銳利，無觸痛；全腹未捫及包塊，腸鳴音存在；四肢肌張力正常，生理反射存在，病理征未引出。

輔助檢查：開平市皮膚防治站血常規(guī)（2017-11-14）提示：白細胞計數(shù)30.81×109/L、紅細胞計數(shù)3.05×1012/L、血紅蛋白36 g/L、血小板計數(shù)629×109/L。

2 診治過程

2.1 入院后輔助檢查結(jié)果血常規(guī)示：白細胞計數(shù)24.93×109/L、紅細胞計數(shù)2.53×1012/L、血紅蛋白31 g/L、血小板計數(shù)572×109/L。異常細胞分類提示紅細胞形態(tài)大小不一，細胞中央淡染區(qū)明顯擴大。凝血功能未見異常。糞便常規(guī)提示隱血試驗陽性。血生化示谷丙轉(zhuǎn)氨酶60 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶109 U/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶28.2 U/L、超氧化物歧化酶118.7 U/mL、堿性磷酸酶318 U/L、總膽汁酸357.2 μmol/L、總膽紅素189.0 μmol/L、直接膽紅素175.5 μmol/L、膽堿酯酶2 744 U/L、總膽固醇2.31 mmol/L、甘油三脂1.75 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇0.36 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇4.05 mmol/L、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶10 366 U/L。愛滋病抗體陰性、梅毒螺旋體試驗陰性、梅毒甲苯胺紅試驗陰性、丙肝抗體檢測陰性；乙肝相關抗體檢查均陰性；優(yōu)生五項均陰性；肝炎6項抗體均陰性；地中海貧血未檢測到基因突變或缺失。胸片：心影增大，雙肺未見明確異常。心臟彩超：心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見異常。腹部彩超：肝大，肝實質(zhì)增粗，請結(jié)合臨床；脾大；膽囊、胰未見異常。全腹CT：肝脾腫大；膀胱過度充盈。

2.2 基因檢測采用廣州市金域檢驗試劑盒，基因檢測結(jié)果見表1。

本研究前文所檢測到的基因變異解釋：ATP8B1(18q21│NM-005603.4)：該變異為移碼突變(預計會導致所編碼的蛋白質(zhì)自第1 228位氨基酸Arg開始發(fā)生移碼，并導致翻譯延后終止)，該突變預計會導致所編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生延長從而影響其正常功能。HGMD數(shù)據(jù)庫未見文獻收錄，各基因數(shù)據(jù)庫均未見收錄。ATP8B1(18q21│NM-005603.4)：該變異為錯義突變(預計會導致所編碼的蛋白質(zhì)的第694位氨基酸由Ile突變?yōu)锳sn)。有文獻報道，在家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥患兒中檢測到該變異。dbSNP147數(shù)據(jù)庫有收錄(rs541474497)，ESP6500siv2-ALL和親人基因組(1000g2015aug-ALL)數(shù)據(jù)庫均未見收錄。

該患兒姐姐3歲2月，亦于出生后3月齡開始出現(xiàn)反復皮膚黃染，逐漸加重，伴明顯皮膚瘙癢，伴慢性腹瀉，營養(yǎng)不良，生長遲緩，于2017年11月14日就診于開平市中心醫(yī)院兒科。因其家庭經(jīng)濟原因，未行基因檢測，但結(jié)合該患兒基因檢測結(jié)果及兩姐弟相類似的臨床表現(xiàn)，最終診斷為進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥1型。

該患兒入院時合并肺炎、重度貧血，予抗感染及輸血、對癥支持治療，同時給予以熊去氧膽汁酸、小兒施爾康、迪巧、茵梔黃口服液等藥物治療。追蹤并復查各項指標均有所好轉(zhuǎn)，逐漸可獨立行走，但仍有皮膚瘙癢、黃染等表現(xiàn)。

3 討論

3.1 流行病學進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥為罕見病，患病率與性別無關，呈世界性分布，發(fā)病率約1/50 000～1/100 000。法國Jacquemin報道，10%～15%的兒童膽汁淤積性疾病歸因于進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥；10%～15%的兒童肝移植適應證患者也歸因于進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥[1]。國內(nèi)尚無發(fā)病率數(shù)據(jù)的研究報告。目前，已報道的ATP8B1基因突變類型已＞70余種。研究顯示，P209T/IVS6+5G＞T連鎖突變?yōu)槲覈M行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥的熱點突變[2]。

表1 基因檢測結(jié)果

3.2 發(fā)病機制膽汁形成是一種滲透性分泌過程。肝細胞對各種膽汁成份的攝入與排泄依賴于以極性形式分布于基底外膜(竇狀隙)或頂膜(毛細膽管)的肝膽膜轉(zhuǎn)運蛋白調(diào)控。膽汁酸的代謝過程包括合成、攝取、加工、轉(zhuǎn)運、排泄以及腸肝循環(huán)。肝細胞以膽固醇為原料，經(jīng)7a-羥化酶催化生成7a-羥膽固醇，后者經(jīng)多步反應生成初級膽汁酸，隨膽汁入腸。初級膽汁酸由腸道細菌酶催化的脫7a-羥基作用生成次級膽汁酸。膽汁酸則能促進脂類的消化和吸收。代謝過程主要涉及四個環(huán)節(jié)：膽汁酸的合成；肝細胞竇膜從血液中攝取溶質(zhì)的過程，如膽鹽等；膽鹽及其他溶質(zhì)在肝細胞內(nèi)的運輸；肝細胞毛細膽管膜將膽鹽及其他溶質(zhì)分泌入毛細膽管中[3-4]。

膽管內(nèi)壁由一層上皮細胞組成，在肝臟內(nèi)，膽管壁外無平滑肌。毛細膽管由兩個相鄰肝細胞內(nèi)陷的毛細膽管膜圍成。在毛細膽管膜與肝細胞基側(cè)膜面交界處毛細膽管兩側(cè)相鄰的肝細胞膜互相融合形成緊密連接。一端有緊密連接，并與咬合蛋白交聯(lián)而成封閉狀態(tài)，同時在毛細膽管的另一端有縫隙連接。在上述途徑任何環(huán)節(jié)異常就會發(fā)生膽汁分泌與排泄障礙，都會導致膽汁淤積發(fā)生，緊密連接被破壞，毛細膽管內(nèi)的膽汁反流回細胞間隙和血液[5]。谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶不升高的進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥患者主要是膽小管膽汁酸輸出障礙，并伴有疏水性膽汁酸鹽的原發(fā)性貯留，從而導致一系列臨床癥狀及體征[6]。

3.3 治療策略包括一般營養(yǎng)支持和維生素補充治療、手術治療。熊去氧膽酸是臨床常用的藥物，是一種親水性膽鹽，較內(nèi)源性膽鹽毒性小，口服后可部分代替膽鹽池中的內(nèi)源性膽鹽，可促進膽汁排出，減少體內(nèi)的膽汁含量，緩解膽汁淤積對肝細胞的損害，肝功能可得到改善?？捎栊菏柨笛a充維生素治療。但藥物治療只能起到緩解部分患者的癥狀，對于改善瘙癢效果不明顯，對于病因沒有作用，不能從根本上逆轉(zhuǎn)疾病。手術治療包括膽汁分流術和部分膽汁內(nèi)分流術。對于處于終末期肝病狀態(tài)的進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥患者，肝移植是根本的治療手段[7-8]。

該病為基因遺傳性疾病，預后較差，在今后的醫(yī)療工作中，對于谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶不升高的原因不明的嚴重膽汁淤積的患者，我們應盡早給與患者基因檢測，做到進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥的早期診斷與治療，并進行遺傳咨詢，避免類似疾病在家族中蔓延。