傅明潔 秦 政 胡成平 陳 密 郭子健 劉 妍 趙迎新 周玉杰

盡管第一代和第二代(G1和G2)藥物洗脫支架(drug-eluting stent, DES)與裸金屬支架(bare metal stent, BMS)相比，支架內再狹窄(in-stent restenosis, ISR)率顯著降低，但這一事件仍限制了經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后的遠期療效[1]，是PCI治療領域亟待解決的問題。糖尿病人群冠狀動脈病變情況更為復雜，有研究顯示糖尿病患者發(fā)生ISR的風險是普通患者的 2～4 倍[2]。血小板活化在血管內皮增生、ISR的過程中發(fā)揮著重要的作用[3]。血小板分布寬度(platelet distribution width, PDW)測量簡單，在血小板活化過程中顯著增高，而且有研究表明PDW在單純血小板腫脹時不增加，因此相比于血小板平均體積(mean platelet volume, MPV)，PDW是特異性更好的血小板活化標志物[4]。本研究旨在探討冠心病合并2型糖尿病患者PCI術后，血小板分布寬度與ISR之間的相關性。

資料與方法

1.研究對象 連續(xù)入選2012年1月到2013年 12 月, 在北京安貞醫(yī)院行PCI術的冠心病合并2型糖尿病患者共5 232例，對其進行3年的隨訪，其中438例在我院完成了第二次冠狀動脈造影檢查，并符合本研究納入及排除標準的患者納入本研究。研究對象的納入標準為：①18歲以上；②確診2型糖尿病；③置入支架為DES。排除標準為：①急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST segment elevation myocardial infarction, STEMI)；②重度心功能不全(LVEF<30%)；③終末期腎功能不全[評估腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<30%];④長期口服抗凝藥；⑤貧血及血小板低于100 000 /μL；⑥基線及隨訪時的臨床信息與造影信息不完整者。其中有59例患者在第二次冠狀動脈造影時被診斷為 ISR。ISR診斷符合經冠狀動脈造影證實支架置入段和包括支架近、遠端各5mm節(jié)段管腔直徑狹窄≥50%。本研究獲得了北京市安貞醫(yī)院倫理委員會的批準,并對每一位患者進行了告知,簽署了知情同意書。

2.數據收集 所有患者入院時均取血樣。采集的血液樣本用標準試管保存，乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid, EDTA)抗凝。所有樣品均用Sysmex KX-21N自動分析儀(Sysmex公司，Kobe、日本)在2h內分析。兩次造影的數據均由兩例經驗豐富的心內科醫(yī)師背對背評估后,再進行統(tǒng)一錄入。

3.疾病定義 本次研究的主要終點為ISR,定義為支架置入段和包括支架近、遠端各5mm節(jié)段管腔直徑狹窄≥50%[5]。糖尿病診斷基于空腹血糖(fasting blood-glucose, FPG) ≥7.0 mmol/L,或者餐后2h血糖2hPG≥11.10 mmol/L(OGTT采用WHO規(guī)定的75g無水葡萄糖負荷);或者HbA1c≥6.5%,(注:檢測方法應由NGSP認證并采用DCCT研究指定的方法進行標準化); 或者有典型高血糖癥狀或危象且任意時刻血漿葡萄糖≥11.10 mmol/L[6]。

4.統(tǒng)計學方法 數據分析均采用 SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用均數±標準差表示，比較采用單因素方差分析。非正態(tài)分布資料采用中位數(M)及四分位數間距(P25，P75)表示，采用秩和檢驗。分類變量以百分比表示，用卡方檢驗進行比較，必要時用Fisher’s精確檢驗。采用Spearman相關分析,計算PDW和MPV之間的關聯。受試者工作特征曲線(ROC)分析預測ISR事件的最佳PDW值,用一致性指數計算模型對于ISR的預測價值。將單因素分析中有重要臨床意義以及未經調整P<0.1的變量納入回歸模型，進行多元Logistic回歸分析確定ISR的危險因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.基線臨床特征 本次研究最終共納入438例患者,其中女性占30%,平均年齡59.4歲,平均隨訪時長為(15.9±9.2)個月。共有59例發(fā)生了 ISR,狹窄發(fā)生率為13.5%。研究對象按PDW四分位區(qū)間分組(Q1:≤11.40%, Q2: 11.41%～12.80%, Q3: 12.81%～14.20%, Q4:≥14.21%),基本信息如表1 所示。所有患者服用阿司匹林(300mg負荷劑量,100mg維持劑量)，氯吡格雷(300mg負荷劑量和75mg維持劑量)和圍手術期時70mg/kg肝素(靜脈給藥)，有禁忌證者除外。除了腎功能指標和血小板參數外，各亞組差異無統(tǒng)計學意義。高PDW值四分位組的患者MPV較高，血小板計數較低(在正常范圍內)。低PDW四分位組有較低的(在正常范圍內)eGFR值。

表1 患者一般臨床資料

注： ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑；CCB：鈣通道阻滯劑；CRP：C反應蛋白；CK-MB：肌酸激酶同工酶；MPV：血小板平均體積

2. 基線造影特征 經橈動脈途徑使用6或7 Fr引導導管和第二代藥物洗脫支架。支架具體類型由術者決定。高PDW四分位組ISR發(fā)生率明顯比低PDW四分位組高。PDW四分位組的ISR發(fā)生率分別為7.1%, 9.3%, 17.4%,和28.4% (χ2=20.512,P<0.0001), 見表2。PDW與MPV高度相關(r=0.647, 95%CI:0.535～0.750,P<0.0001，圖1)。

表2 患者基線造影特征

圖1 血小板平均體積與分布寬度的相關性

3. 單因素Logistic回歸多因素分析 單因素Logistic回歸多因素分析顯示尿酸，MPV,SYNTAX評分，支架數目等變量是ISR的危險因素，見表3。為描述PDW與ISR間的關系，我們使用了PDW的三個模型作為變量，分別為PDW,高PDW(定義為超過13.65fl)和PDW四分位組。

4. PDW四分位組未調整的結果:OR=1.335, 95%CI:1.199～1.488，P<0.0001;OR=3.834, 95%CI:2.160～6.807，P<0.0001; Q2:OR=1.33,95%CI:0.475～3.725，P=0.588，Q3：OR=2.737, 95%CI:1.070～6.999,P=0.036，Q4：OR=5.162, 95%CI:2.122～12.553，P<0.0001。將單因素分析中有重要臨床意義以及未經調整P<0.1的變量納入回歸模型，進行多元逐步回歸分析。納入變量見表3。多變量回歸分析發(fā)現PDW每升高1個單位，ISR發(fā)生風險增加約30%(OR:1.289, 95%CI: 1.110～1.498,P=0.001)。高PDW患者ISR發(fā)生風險是低PDW的4倍(OR:4.241, 95%CI:1.879～9.572,P=0.001)。將PDW四分位分組后變量放入Logistic回歸，分析發(fā)現ISR風險隨四分位PDW組升高而逐漸升高(Q2:OR=0.762, 95%CI0.189～3.062,P=0.762，Q3:OR=2.782, 95%CI0.865～8.954,P=0.086, Q4:OR=3.849, 95%CI1.225～12.097,P<0.0001)，說明PDW對于ISR有很好的預測價值。為了評估表3所示的多元模型的預測能力，計算了一致性指數(PDW的C指數:0.731, 95%CI:0.642～0.819,P<0.0001; 高PDW的C指數: 0.692, 95%CI:0.610～0.773,P<0.0001; PDW四分位組的C指數:0.690, 95%CI:0.608～0.773,P<0.0001)。

表3 影響ISR的單因素Logistic回歸分析結果

表4 不同PDW影響ISR預后的Logistic分析結果

5.血小板分布寬度與ISR的相關性 如表2所示，ROC曲線顯示預測ISR事件的PDW界值是13.65fl，PDW以13.65fl預測ISR的敏感度和特異度分別為59.3%、72.4%,曲線下面積(AUC)=0.701, 95%CI：0.625～0.777,P<0.001)。我們將高PDW定義為超過13.65fL。

圖2 PDW預測ISR的受試者ROC曲線圖

討 論

糖尿病作為冠心病等危癥，大規(guī)模流行病學研究顯示糖尿病的前期表現如糖耐量異常亦會使心血管疾病的危險性顯著上升；不僅會增加心血管疾病的發(fā)病率與病死率,也同時增加總死亡率[7-8]。“中國心臟調查”顯示中國冠心病住院患者中大多合并糖代謝異常[9]。糖尿病的代謝紊亂會加重微血管病變，一系列的病理生化演變,造成了糖尿病患者冠狀動脈病變較嚴重和彌漫、冠狀動脈內徑較小的多支病變、微動脈瘤、病變進展迅速等特征性的改變[10]。既往基礎研究表明，糖尿病合并冠心病患者ISR可能的發(fā)生機制是，糖代謝異常和高糖血癥,以及PCI對血管內皮造成的機械性損傷，使血管的內皮細胞結構和功能受損, 刺激產生大量的生長因子,加速平滑肌細胞和炎性細胞的增殖，從而使冠狀動脈內膜增生活躍；內皮損傷后內皮下膠原組織顯露，同時糖尿病患者的凝血功能紊亂，使血小板易于黏附聚集在受損的血管內皮上,從而形成血栓, 引起血管管腔狹窄，導致ISR的形成[11]，并增加心血管不良事件發(fā)生的風險，ISR是導致死亡的獨立危險因素[12]。

本研究發(fā)現，對于冠心病合并2型糖尿病患者，PCI術后，血小板分布寬度與發(fā)生ISR存在相關性，可作為臨床預測冠狀動脈 ISR 的指標之一。PDW每升高1個單位，ISR發(fā)生風險增加約30%(OR=1.289, 95%CI：1.110～1.498,P=0.001)，高PDW患者ISR發(fā)生風險是低PDW的4倍。纖維蛋白及血小板是支架內的主要病理發(fā)現，提示血栓形成在PCI術后急性以及慢性并發(fā)癥發(fā)生過程中發(fā)揮著重要的作用[13]。術后附壁血栓的出現促進ISR的發(fā)生[14]。血小板分布寬度(PDW)是反映血液內血小板容積變異的參數，用所測單個血小板容積大小的變易系數 (coefficient of variation, CV/%)表示，反映血小板容積大小的離散度。PDW 增高表明血小板體積大小不均，個體間相差懸殊，是評估血小板活化的形態(tài)指標。既往研究已發(fā)現血小板形態(tài)指標與冠心病嚴重程度密切相關。Akin 等[15]報道, 在首次做PCI的STEMI患者中，血小板分布寬度與SYNTAX評分正相關，PDW是高SYNTAX評分的獨立危險因素。研究表明PCI患者中PDW與主要不良心臟事件密切相關。Seref 等[17]發(fā)現術前PDW是ACS患者院內和長期心血管不良事件的預測因素。Cetin 等[18]觀察到, STEMI患者中溶栓失敗組的PDW明顯高于成功組，PDW是溶栓失敗的預測因素。

綜上所述，鑒于血栓形成病理生理的復雜性，針對糖尿病合并冠心病患者這一亞組高危人群，有必要進行血小板功能試驗，血小板形態(tài)學檢查和MDR1或CYP2C19 * 2基因測試來指導抗血栓治療，盡量降低ISR的風險。

本次研究主要有以下幾點局限性: ①本研究為一個單中心研究,樣本量較少, 可能存在一定程度的偏倚。②這項研究可能低估了發(fā)病率，因為只有接受第二次冠脈造影的患者才包括在內。③我們沒有考慮其他血小板體積指標，如大血小板比率(P-LCR)，P-LCR已被證明與血小板功能及圍手術期抗凝治療有關，可能影響結果。第四，糖尿病病程對于冠心病的預后和ISR的發(fā)生也有一定的影響,本次研究未收集糖尿病病程的相關信息。因此，有待更大規(guī)模的臨床研究來進一步證實PDW與ISR的相關性以及PDW指導抗栓治療的臨床獲益。

本次研究發(fā)現在冠心病合并2型糖尿病人群中，PDW是ISR的一個獨立的預測因素,從而在臨床實踐中幫助我們對冠心病合并2型糖尿病患者進行PCI預后風險評估,指導抗血栓治療，有效預防ISR的發(fā)生。