孫娜，王喜超，張文玉，劉穎，宋欣芫，常文秀

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是一種進(jìn)展緩慢的疾病，多種因素均可導(dǎo)致腎功能的惡化或進(jìn)展，研究表明高血尿酸水平作為一種可控的危險(xiǎn)因素在CKD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用［1-3］，同時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率的下降又可導(dǎo)致血尿酸水平進(jìn)一步升高，二者因果關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜。HSU等［4］通過(guò)對(duì)美國(guó)腎病數(shù)據(jù)庫(kù)中177 570例患者隨訪25年發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平增高的患者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)是血尿酸水平正常者的2.14倍，高血尿酸水平已成為CKD的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］。多項(xiàng)研究表明，高血尿酸水平不僅是促進(jìn)CKD如IgA腎病、糖尿病腎病等進(jìn)展的關(guān)鍵因素［6-7］，且是CKD 4～5期非透析患者發(fā)展至需要透析的重要危險(xiǎn)因素［8］。針對(duì)111 992例CKD 1～3期高血尿酸水平患者的研究顯示，降尿酸治療至血尿酸＜6 mg/dl可以使腎功能惡化事件減少37%［9］。因此，積極防治高血尿酸水平對(duì)CKD患者具有重要的臨床意義［10-11］。然而，我國(guó)目前關(guān)于CKD患者中發(fā)生高血尿酸水平相關(guān)危險(xiǎn)因素的報(bào)道仍不多。本研究旨在探討CKD患者高血尿酸水平的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為CKD的防治工作奠定基礎(chǔ)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2012年12月—2015年12月于天津市第一中心醫(yī)院腎內(nèi)科就診的CKD患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)健康有影響的腎臟結(jié)構(gòu)及功能異常〔以下任一表現(xiàn)即可：清蛋白尿；尿沉渣異常；腎小管功能紊亂導(dǎo)致的電解質(zhì)及其他異常；組織學(xué)檢測(cè)異常；影像學(xué)檢查結(jié)構(gòu)異常；腎移植病史；估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1，且持續(xù)時(shí)間＞3個(gè)月〕［12］；（2）年齡18～85歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有痛風(fēng)史的患者；（2）合并惡性腫瘤，已接受血液透析、腹膜透析及腎移植患者；（3）近期應(yīng)用降低血尿酸水平藥物的患者；（4）臨床資料不齊全的患者。該研究通過(guò)天津市第一中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2015008S）。

1.2 研究方法

1.2.1 分組方法 根據(jù)血尿酸水平的中位數(shù)（379.00 μmol/L），將納入的321例CKD患者分為高血尿酸水平組（n=161）和低血尿酸水平組（n=160）。男性患者血尿酸水平中位數(shù)為396.10 μmol/L；女性患者血尿酸水平中位數(shù)為346.90 μmol/L。結(jié)合上述CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1組（n=156，其血尿酸水平中位數(shù)為339.95 μmol/L）、eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1組（n=165，其血尿酸水平中位數(shù)為425.2 μmol/L）。

1.2.2 一般資料的收集 通過(guò)查閱病歷收集患者的性別、年齡、原發(fā)病情況、受教育程度、婚姻狀況、合并癥、吸煙史、飲酒史、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血壓等一般情況，并記錄患者降壓藥物使用情況，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑（RASSI）、鈣離子拮抗劑（CCB）、β-受體阻滯劑及利尿劑等。吸煙定義為每日吸煙≥1支，累計(jì)或連續(xù)吸煙時(shí)間≥6個(gè)月［13］；飲酒定義為葡萄酒≥120 ml/次，或啤酒≥360 ml/次，或白酒≥45 ml/次，且每月飲酒次數(shù)≥1次［13］。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 患者入院后次日采集清晨空腹靜脈血3 ml送至天津市第一中心醫(yī)院生化檢測(cè)中心。應(yīng)用Sysmes-XN10全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀，以流式分析技術(shù)檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血紅蛋白（Hb）；應(yīng)用Cobas 8000全自動(dòng)生化分析儀，以離子選擇電極法檢測(cè)血清鈉離子（Na+）、鉀離子（K+）、氯離子（Cl-），以比色法檢測(cè)血尿素氮（BUN）、血清清蛋白（Alb）、血尿酸（UA）、鈣離子（Ca2+）、磷（P）、碳酸氫根離子（HCO3-），應(yīng)用酶法檢測(cè)血肌酐（Scr）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）。入院后次日采集清晨中段尿5 ml送至天津市第一中心醫(yī)院檢測(cè)中心進(jìn)行尿隱血檢測(cè)，應(yīng)用Sysmex-U601尿液分析儀，以試紙法進(jìn)行評(píng)分（評(píng)分方法：±記為0.5分，+記為1分，2+記為2分，3+記為3分，4+記為4分）。晨起7：00排空膀胱，留取至次日7：00期間所有尿液，攪拌均勻后記取尿液總量，取5 ml送檢，應(yīng)用Cobas 8000以免疫比濁法檢測(cè)24 h尿蛋白定量。

1.2.4 估算公式 根據(jù)慢性腎臟病流行合作方程（CKD-EPI）eGFR計(jì) 算 公 式：（1）eGFR=144×（Scr/0.7）-0.329×（0.993）Age，女性Scr≤0.7 mg/dl時(shí)適用；（2）eGFR=144×（Scr/0.7）-1.209×（0.993）Age，女 性 Scr＞0.7 mg/dl時(shí) 適 用；（3）eGFR=141×（Scr/0.9）-0.411×（0.993）Age，男性Scr≤0.9 mg/dl時(shí)適用；（4）eGFR=141×（Scr/0.9）-1.209×（0.993）Age，男性 Scr＞0.9 mg/dl時(shí)適用［14］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x ±s）表示，計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示。采用Logistic回歸分析探討CKD患者高血尿酸水平的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 321例患者中，男占59.8%；年齡18～85歲，平均（50.3±15.5）歲；原發(fā)病為腎小球腎炎者占79.1%；受教育程度為初中者占34.9%；已婚者占89.7%；合并高血壓者占67.0%；合并糖尿病者占14.3%；有吸煙史者占12.5%；有飲酒史者占6.9%；使用RASSI、CCB、β-受體阻斷劑、利尿劑者分別占50.2%、40.2%、23.7%、8.4%（見(jiàn)表1）。平 均 BMI為（24.97±3.53）kg/m2； 收 縮 壓（140±20）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）， 舒 張 壓（85±11）mm Hg；eGFR（62.43±38.00）ml·min-1·（1.73 m2）-1； 血 液 指 標(biāo)：WBC（8.61±3.96）×109/L，PLT（242.73±71.40）×109/L，Hb（128±27）g/L，Na+（1 4 2.16±3.42）m mo l/L，K+（4.32±.0.59）mmol/L，Cl-（105.30±5.46）mmol/L，HCO3-（24.16±3.81）mmol/L，BUN（9.89±6.95）mmol/L，Scr（160.50±124.87）μmol/L，Alb（37.99±7.59）g/L，Ca2+（2.36±0.70）mmol/L，P（1.23±0.27）mmol/L，TG（3.18±2.17）mmol/L，TC（5.30±3.30）mmol/L；尿液指標(biāo)：隱血（1.55±1.47）分；尿蛋白定量（2.04±2.43）g/24 h。

表1 患者一般情況（n=321）Table 1 Baseline characteristics of all CKD patients

2.2 CKD患者高血尿酸水平的影響因素分析 以性別、年齡、原發(fā)病、受教育程度、婚姻狀況、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、有無(wú)吸煙史、有無(wú)飲酒史、BMI、收縮 壓、 舒 張 壓、eGFR、WBC、PLT、Hb、Na+、K+、Cl-、HCO3-、BUN、Scr、Alb、Ca2+、P、TG、TC、隱血、尿蛋白定量、是否使用RASSI、是否使用CCB、是否使用β-受體阻斷劑、是否使用利尿劑為自變量，以血尿酸水平為因變量（因變量賦值：低血尿酸水平=0，高血尿酸水平=1），先用單因素Logistic回歸模型進(jìn)行分析，再將單因素回歸分析結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Logistic向前逐步回歸模型進(jìn)行分析（α入=0.05，α出=0.10）。自變量賦值情況見(jiàn)表2。

2.2.1 不同性別CKD患者高血尿酸水平的影響因素分析 單因素Logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，性別、是否合并高血壓、有無(wú)吸煙史、BMI、收縮壓、eGFR、Hb、血 K+、BUN、Scr、血 P、TG、是否應(yīng)用 CCB 是CKD患者高血尿酸水平的影響因素；受教育程度、是否合并高血壓、BMI、收縮壓、eGFR、WBC、Hb、血K+、BUN、Scr、TG、TC是CKD男性患者高血尿酸水平的影響因素；是否合并高血壓、收縮壓、eGFR、BUN、Scr、血P、TG、是否應(yīng)用CCB、是否應(yīng)用β-受體阻滯劑是CKD女性患者高血尿酸水平的影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表 3）。

多因素Logistic逐步回歸模型分析結(jié)果顯示，性別、BMI、eGFR、BUN是CKD患者高血尿酸水平的影響因素；BMI、受教育程度、eGFR、TG是CKD男性患者高血尿酸水平的影響因素；BUN、TG是CKD女性患者高血尿酸水平的影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

表2 自變量賦值情況Table 2 Coding for potential independent factors associated with high serum uric acid level in CKD patients

2.2.2 不同eGFR CKD患者高血尿酸水平的影響因素分析 單因素Logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，性 別、BMI、WBC、Hb、BUN、Scr是 eGFR ≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的 CKD 患者高血尿酸水平的影響因素；性別、年齡、BMI、舒張壓、BUN、是 否 使 用 β-受 體 阻 斷 劑 是 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的CKD患者高血尿酸水平的影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表 5）。

多因素Logistic逐步回歸模型分析結(jié)果顯示，性別、BMI是eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的CKD患者高血尿酸水平的影響因素；性別、年齡、BMI、舒張壓、BUN 是 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的 CKD 患者高血尿酸水平的影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表6）。

3 討論

血尿酸水平與腎功能損害程度密切相關(guān)，高血尿酸

水平是腎臟疾病發(fā)生與進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素［15-16］。既往不斷有研究發(fā)現(xiàn)飲食、高血壓、脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗等均與血尿酸水平升高有關(guān)。本文通過(guò)回顧性研究針對(duì)近3年來(lái)在天津市第一中心醫(yī)院腎內(nèi)科就診的321例CKD患者進(jìn)行分析。本研究結(jié)果顯示，性別、BMI、eGFR、BUN、TG是CKD患者高血尿酸水平的影響因素；BMI、受教育程度、eGFR、TG是CKD男性患者高血尿酸水平的影響因素；BUN、TG是CKD女性患者高血尿酸水平的影響因素。

表3 不同性別CKD患者高血尿酸水平的單因素Logistic回歸分析Table 3 Univariate Logistic regression analysis of the potential risk factors for high serum uric acid level in CKD patients by sex

表4 不同性別CKD患者高血尿酸水平的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the potential risk factors for high serum uric acid level in CKD patients by sex

表5 不同eGFR水平CKD患者高血尿酸水平的單因素Logistic回歸分析Table 5 Univariate Logistic regression analysis of the potential risk factors for high serum uric acid level in CKD patients by eGFR level

表6 不同eGFR水平CKD患者高血尿酸水平的多因素Logistic回歸分析Table 6 Multivariate Logistic regression analysis of the potential risk factors for high serum uric acid level in CKD patients by eGFR level

本研究結(jié)果顯示，男性是血尿酸水平升高的危險(xiǎn)因素之一。高血尿酸水平是與生活方式相關(guān)的高發(fā)病率的一類疾?。?7］，現(xiàn)代社會(huì)，男性患者吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣明顯多于女性，而酒精性飲料本身含有大量嘌呤，可引起血尿酸升高；另外，女性患者雌激素水平偏高，雌激素可促進(jìn)尿酸的排泄，從而降低血尿酸水平［18-19］。高尿酸水平是CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且在男性患者中更加突出［20］。本研究結(jié)果還顯示，eGFR下降是CKD男性患者高血尿酸水平的危險(xiǎn)因素，因此，應(yīng)尤其關(guān)注CKD男性患者的eGFR水平，督促改變不良生活習(xí)慣，加強(qiáng)血尿酸的監(jiān)測(cè)及管理。

受教育程度也會(huì)影響血尿酸的水平，因?yàn)槭芙逃潭仍降偷膫€(gè)體自我保健意識(shí)和對(duì)慢性病的認(rèn)識(shí)就越少，而CKD發(fā)病率的長(zhǎng)期降低需要更多的早期關(guān)注和保護(hù)［21-22］。本研究結(jié)果顯示，受教育程度偏低僅是男性（而非女性）CKD患者尿酸水平升高的危險(xiǎn)因素，考慮到患者的受教育程度也與其工作環(huán)境、應(yīng)激狀態(tài)、飲食結(jié)構(gòu)及生活方式有關(guān)，但本研究并未納入相關(guān)信息，有待于更大樣本量研究進(jìn)一步分析，這也是本研究的局限性。

肥胖患者常伴有脂代謝異常，因其攝入能量增加，嘌呤合成增加導(dǎo)致尿酸生成增加，過(guò)多的脂肪攝入又可以抑制尿酸的排泄，從而使血尿酸水平進(jìn)一步升高。研究表明，肥胖不僅可以增加CKD發(fā)展至終末期的風(fēng)險(xiǎn)［23-27］，而且是高血尿酸水平的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［28-30］。 本 研 究 顯 示，BMI、eGFR、BUN、TG是CKD患者高血尿酸水平的影響因素，且BMI也是男性CKD患者、不同eGFR階段CKD患者血尿酸升高的危險(xiǎn)因素，因而嚴(yán)格控制體質(zhì)量在高血尿酸水平及CKD的防治中尤為重要。

高血尿酸水平與脂質(zhì)代謝紊亂密切相關(guān)，有研究證實(shí)高血尿酸水平與TG、TC呈正相關(guān)，且血清尿酸每升高60 μmol/L，TG升高0.6 mmol/L，TC升高0.05 mmol/L［31-32］，而通過(guò)控制高熱量飲食，降低血脂水平可以促進(jìn)腎臟血尿酸的排泄率［33］。有研究表明，高TG血癥可能通過(guò)載脂蛋白E2等位基因介導(dǎo)腎臟尿酸分泌減少［34］。本研究結(jié)果顯示，高TG是CKD患者高血尿酸水平的危險(xiǎn)因素，未得出TC是CKD患者高血尿酸水平的影響因素的結(jié)果。這一點(diǎn)與既往研究并不完全一致，可能與研究對(duì)象的膳食結(jié)構(gòu)、年齡、性別構(gòu)成不同有關(guān)。

高血壓與血尿酸水平相互影響，共同加重腎功能的損害。MAZZALI等［35］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高尿酸能刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）和抑制神經(jīng)型一氧化氮合酶從而導(dǎo)致血壓升高，而高血壓也可引起微血管病變和組織缺血，產(chǎn)生較多的乳酸，競(jìng)爭(zhēng)性抑制尿酸分泌，使血尿酸水平進(jìn)一步升高［36］。一項(xiàng)包含25個(gè)研究97 284例志愿者的薈萃分析結(jié)果顯示，高血尿酸水平與高血壓的高風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)［37］，且二者呈劑量依賴的線性關(guān)系［38-40］。本研究結(jié)果顯示，高舒張壓是 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的 CKD 患者高血尿酸水平的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素。因而嚴(yán)格控制血壓不僅可以減少高血尿酸水平的發(fā)生，亦可以降低腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中高血尿酸水平并高血壓者偏多，應(yīng)用降壓藥物的比例亦較高，但其中僅CCB及β-受體阻滯劑應(yīng)用比例有明顯差異，可能與高血尿酸水平組患者腎功能損害較重，部分患者不適宜應(yīng)用RASSI或者利尿劑有關(guān)。

血尿酸水平與患者的飲食結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。有研究顯示大量蛋白質(zhì)、肉類的飲食攝入，雖利于維持適當(dāng)?shù)那宓鞍姿?，但同時(shí)可導(dǎo)致高BUN、高P的發(fā)生以及高血尿酸水平的出現(xiàn)。高磷血癥是透析前CKD患者腎功能惡化的危險(xiǎn)因素，血P升高可引起鈣磷沉積在腎小管和腎間質(zhì)，導(dǎo)致腎小管萎縮、擴(kuò)張和腎間質(zhì)水腫、纖維化［41］。曾有研究證明，高磷血癥可以導(dǎo)致腎功能紊亂的發(fā)生以及促進(jìn)腎功能不全的進(jìn)展，而限制飲食中磷含量可以逆轉(zhuǎn)或者抑制腎功能紊亂。O'SEAGHDHA等［42］發(fā)現(xiàn)當(dāng)血磷水平＞4 mg/dl時(shí)，CKD患者進(jìn)展為終末期腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)更高，而隨著腎功能損害的加重，腎臟對(duì)尿酸排泄下降，導(dǎo)致高血尿酸水平發(fā)生。本研究單因素Logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，血P是CKD患者高血尿酸水平的影響因素。高血尿酸水平組患者同時(shí)表現(xiàn)為較高的清蛋白水平、TC水平及高尿素氮、高P水平，進(jìn)一步表明血尿酸水平升高可能與患者的營(yíng)養(yǎng)狀況有關(guān)，應(yīng)加強(qiáng)CKD患者的營(yíng)養(yǎng)教育及飲食控制，加大對(duì)高磷血癥的干預(yù)措施。

本研究為小樣本回顧性研究，采用多因素Logistic回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示性別、BMI、eGFR、BUN、TG是CKD患者高血尿酸水平的影響因素。在不同群體、不同腎臟病階段嚴(yán)格控制上述相關(guān)危險(xiǎn)因素有助于高血尿酸水平以及CKD的防治。但由于本研究樣本量較小，結(jié)果僅提示上述變量為血尿酸水平升高的影響因素，為證實(shí)其因果關(guān)系，需要更大樣本的前瞻性研究更深入地探討。

作者貢獻(xiàn)：孫娜、常文秀進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、可行性分析、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理及結(jié)果的分析與解釋、論文的修訂；孫娜、王喜超、張文玉、劉穎、宋欣芫進(jìn)行研究的實(shí)施、數(shù)據(jù)收集與整理；孫娜負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文；常文秀負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。