陸新虹 溫玉潔 胡欣 馬小燕

摘 要：目的 探討α-硫辛酸對(duì)2型糖尿病患者血清內(nèi)脂素的影響。方法 選取2型糖尿病合并腎病患者90例，按照尿微量白蛋白/肌酐（尿ACR）分為微量蛋白尿硫辛酸治療組（尿ACR 30～300 μg/mg）30例，微量蛋白尿常規(guī)治療組30例，大量蛋白尿硫辛酸治療組（尿ACR>300 μg/mg）30例。常規(guī)治療組給予降糖、降壓治療，硫辛酸治療組分別在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予α-硫辛酸300 mg/d靜脈滴注。療程10 d。治療前及療程結(jié)束后測定所有參與者尿ACR及血清內(nèi)脂素。結(jié)果 微量-常規(guī)組治療后內(nèi)脂素?zé)o改變（35.17±10.64 vs 33.28±9.51 pg/ml，P>0.05），尿ACR無改變（59.5±29.4 vs 60.14±32.51μg/mg，P>0.05）；微量-硫辛酸組治療后內(nèi)脂素下降（33.31±9.5 vs 28.76±10.79 pg/ml，P<0.01），尿ACR無改變（62.09±35.1 vs 58.29±30.08 μg/mg，P>0.05）；大量-硫辛酸組治療后內(nèi)脂素下降（65.7±17.0 vs 54.62±12.51 pg/ml，P<0.01），尿ACR無改變（459.1±103.5 vs 443.61±109.44 μg/mg，P>0.05）。結(jié)論 α-硫辛酸治療可以減低糖尿病腎病患者血清內(nèi)脂素水平，但短療程（10 d）硫辛酸治療不能減少尿蛋白排泄率。

關(guān)鍵詞：糖尿病腎??；α-硫辛酸；內(nèi)脂素；尿蛋白排泄率

中圖分類號(hào)：R587.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.019

文章編號(hào)：1006-1959（2018）14-0060-04

Abstract：Objective To investigate the effect of α-lipoic acid on serum visfatin in patients with type 2 diabetes mellitus.Methods 90 patients with type 2 diabetes mellitus complicated with nephropathy were enrolled，according to urinary microalbumin/creatinine （urine ACR），30 cases of microalbuminuria treatment group（urine ACR 30～300μg/mg），30 cases of microalbuminurial treatment group， and a large number of proteinuria lipoic acid treatment group（ Urinary ACR>300 μg/mg）in 30 cases.The conventional treatment group was given hypoglycemic and antihypertensive treatment，and the lipoic acid treatment group was given an intravenous infusion of α-lipoic acid 300 mg/d on the basis of conventional treatment.The course of treatment is 10 d.All participants were tested for urinary ACR and serum visfatin before and after treatment.Results There was no change in visfatin after treatment in the micro-routine group（35.17±10.64vs33.28±9.51pg/ml，P>0.05），and there was no change in urinary ACR（59.5±29.4vs60.14±32.51μg/mg，P>0.05）；The visfatin decreased after treatment with the micro-lipoic acid group（33.31±9.5vs28.76±10.79pg/ml，P<0.01），and there was no change in urinary ACR（62.09±35.1vs 58.29±30.08 μg/mg，P>0.05）；The visfatin decreased after treatment in the high-lipoic acid group（65.7±17.0 vs54.62±12.51pg/ml，P<0.01），and there was no change in urinary ACR（459.1±103.5vs443.61±109.44 μg/mg，P>0.05）.Conclusion α-lipoic acid treatment can reduce serum visfatin levels in patients with diabetic nephropathy，but short-course（10 d）lipoic acid treatment can not reduce urinary protein excretion rate.

Key words：Diabetic nephropathy；α-lipoic acid；Visfatin；Urinary protein excretion rate

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是常見的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，也是引起終末期腎病最常見的原因。DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括腎小球血流動(dòng)力學(xué)異常，糖基化代謝產(chǎn)物堆積，蛋白激酶C激活等，慢性炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激也在其中起重要作用。脂肪因子內(nèi)脂素可以誘導(dǎo)激活多種炎癥因子，參與DN的發(fā)生與發(fā)展。本研究通過對(duì)糖尿病患者使用抗氧化劑硫辛酸，觀察其內(nèi)脂素及尿ACR的變化，以了解抗氧化劑對(duì)內(nèi)脂素的影響。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2012年9月～2016年12月在廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病合并糖尿病腎病患者90例，男42例，女48例，年齡46～70歲，平均年齡（56.85±12.62）歲，病程13個(gè)月～15年，平均病程（7.35±5.75）年。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)。根據(jù)國際通用的Mogensen糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用隨機(jī)數(shù)字表法，按照尿微量白蛋白/肌酐（尿ACR）將其分為微量蛋白尿硫辛酸治療組30例（尿ACR 30～300 μg/mg，尿素氮、肌酐正常），微量蛋白尿常規(guī)治療組30例（尿ACR 30～300 μg/mg，尿素氮、肌酐正常），大量蛋白尿硫辛酸治療組30例（尿ACR>300 μg/mg，尿素氮、肌酐正常）。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者已確診2型糖尿病，并經(jīng)過住院或門診檢查符合《內(nèi)科學(xué)》中糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①體重指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2；②近期手術(shù)、外傷等應(yīng)激狀況；③感染；④酮癥、高滲等糖尿病急性并發(fā)癥；⑤長期服用維生素C、維生素E等抗氧化藥物；⑥長期使用激素或免疫抑制劑治療者；⑦嚴(yán)重肝腎功能障礙患者。

1.3方法 所有患者給予降糖及優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食0.8 g/（kg·d），合并高血壓患者給予CCB類降壓藥物治療，治療期間未用調(diào)脂藥。微量-硫辛酸組及大量-硫辛酸組在此基礎(chǔ)上給予α-硫辛酸（重慶藥友制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：2016B00436）300 mg加入生理鹽水100 ml中靜脈滴注，1次/d，10 d為一個(gè)療程。

1.4觀察指標(biāo) 所有患者入組即空腹抽取4 ml靜脈血，3000 r/min，離心10 min，分離血清分裝后放于-80 ℃冰箱保存?zhèn)錂z，同時(shí)采血檢測血糖（FBG）、尿素氮（BUN）、肌酐（CRE）、膽固醇（TCHO）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）等指標(biāo)（Roche P800全自動(dòng)生化分析儀，Roche公司），高壓液相法檢測糖化血紅蛋白（HbA1C，BIO-RAD公司），干化學(xué)法檢測早餐后2 h血糖（PBG），連續(xù)留取2次晨尿檢測尿微量白蛋白/肌苷（ACR）。治療結(jié)束后再次采血離心凍存用以檢測內(nèi)脂素，并留晨尿檢測尿ACR。血清內(nèi)脂素測定采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA），試劑盒購自美國R&D;公司。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，符合正態(tài)分布的資料經(jīng)過齊性檢驗(yàn)后進(jìn)行分析，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用SNK分析（q檢驗(yàn)），以P<0.05表示為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01表示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著。

2結(jié)果

2.1三組基礎(chǔ)及生化指標(biāo)比較 三組年齡、BMI、血糖、糖化血紅蛋白、收縮壓、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等指標(biāo)對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2三組治療前后內(nèi)脂素和尿ACR比較 治療前，微量-常規(guī)組和微量-硫辛酸組的血清內(nèi)脂素和尿ACR低于大量-硫辛酸組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，微量-常規(guī)組的血清內(nèi)脂素水平與尿ACR與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；微量-硫辛酸組的血清內(nèi)脂素水平較治療前下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但尿ACR無顯著變化（P>0.05）；大量-硫辛酸組的血清內(nèi)脂素水平較治療前下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但尿ACR變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

3討論

糖尿病腎病是最常見導(dǎo)致終末期腎病的病因之一，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，代謝異常、晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGE）、脂肪因子、促纖維化生長因子、炎癥因子、氧化應(yīng)激等都在其發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[1]。近年來發(fā)現(xiàn)脂肪因子內(nèi)脂素（亦稱前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子）在糖尿病腎病患者血清中濃度明顯增高，且與尿蛋白排泄率呈正相關(guān)，與胰島素敏感性負(fù)相關(guān)[2]。內(nèi)脂素最初是從活化的外周血淋巴細(xì)胞cDNA分離出來的，與B淋巴細(xì)胞的成熟有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素不僅在脂代謝中起作用，還是一個(gè)重要的前炎性因子，在多種病理生理過程中發(fā)揮重要作用，可能通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶途徑（extracellular-signal-regulated kinase，ERK）及P38等信號(hào)途徑誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，可以誘導(dǎo)近小鼠循環(huán)中IL-6的水平增加[3，4]。推測內(nèi)脂素有可能是能量代謝和慢性炎癥之間的橋梁。

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，AGE和內(nèi)脂素都加劇了糖尿病大鼠腎臟的氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)了腎病進(jìn)展[5]。在高糖誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞中內(nèi)脂素表達(dá)顯著升高，外源性內(nèi)脂素可促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT-1的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)葡萄糖吸收，并刺激促纖維化基因表達(dá)[6]。過去糖尿病腎病者內(nèi)脂素的變化報(bào)道不一，我們和第三軍醫(yī)大學(xué)周寶尚[7]研究都發(fā)現(xiàn)血清內(nèi)脂素水平在糖尿病腎病患者明顯升高，周寶尚的研究還發(fā)現(xiàn)其與一些炎癥因子正相關(guān)，與腎功能水平呈顯著負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)激活法尼酯X受體可以下調(diào)內(nèi)脂素的表達(dá)，從而抑制系膜細(xì)胞增殖、炎癥因子及促纖維化因子的表達(dá)，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，證實(shí)下調(diào)內(nèi)脂素的表達(dá)有可能延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。

α-硫辛酸是一種強(qiáng)抗氧化劑，顯著抑制氧化應(yīng)激。由于氧化應(yīng)激和抗氧化治療對(duì)脂肪因子、炎癥因子的影響存在一致性，作用機(jī)制上可能有共同通路，氧化應(yīng)激本身也可影響機(jī)體免疫系統(tǒng)，誘發(fā)慢性炎癥。故抗氧化治療可以對(duì)氧化應(yīng)激和慢性炎癥同時(shí)產(chǎn)生影響，從而治療糖尿病慢性并發(fā)癥。我國糖尿病防治指南中將α-硫辛酸作為糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療策略之一。

邵云等[8]使用硫辛酸對(duì)肥胖大鼠干預(yù)2周后發(fā)現(xiàn)，瘦素明顯升高，丙二醛明顯下降，但脂聯(lián)素沒有明顯差異。說明硫辛酸可部分影響脂肪因子的分泌。由于硫辛酸可以減輕組織內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制組織內(nèi)的脂質(zhì)氧化，清除自由基，減少蛋白質(zhì)的糖基化，也有人開始用來治療糖尿病腎病。過去對(duì)于硫辛酸如何影響糖尿病腎病患者脂肪因子鮮有報(bào)道。

我們?cè)谇捌谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)糖尿病患者血清內(nèi)脂素普遍升高，在糖尿病腎病患者中內(nèi)脂素與尿蛋白水平呈正相關(guān)。本組資料中糖尿病腎病患者使用硫辛酸治療后可見到內(nèi)脂素有明顯改變，不論是微量蛋白尿的患者還是大量蛋白尿的患者，治療后均可見內(nèi)脂素下降。但在本組資料中未能發(fā)現(xiàn)尿蛋白的改善。推測尿蛋白未能改善的原因主要是治療周期短。本組病例使用硫辛酸治療僅10 d，尚未能達(dá)到減少蛋白尿的效果。此外單用硫辛酸治療糖尿病腎病效果并不肯定。由于糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，對(duì)糖尿病腎病的治療需要從多方面入手，降壓、減輕腎動(dòng)脈壓力、降糖、調(diào)脂等等，調(diào)節(jié)脂肪因子和抗氧化、抗炎癥只是治療的一方面。

綜上所述，內(nèi)脂素可能在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展過程中起到一定作用，硫辛酸可以減少糖尿病腎病患者內(nèi)脂素的分泌，在一定程度上起到保護(hù)腎臟的作用。

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收稿日期：2018-6-16；修回日期：2018-6-26

編輯/楊倩