只倩 商越云 張慧

中圖分類號：R725.1 文獻標(biāo)識碼：B DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.059

文章編號：1006-1959（2018）14-0186-02

1 臨床資料

患兒女，12歲，因“間斷頭痛、嘔吐伴發(fā)熱7 d”入院?；純河谌朐呵? d接種“乙肝疫苗”后無明顯誘因出現(xiàn)額顳部陣發(fā)性頭痛，伴嘔吐，T 38.0 ℃左右，熱退后頭痛無明顯緩解。病程中無抽搐、肢體運動障礙及精神行為異常，無咳喘，無腹部不適及尿路刺激癥狀，無夜間盜汗及明顯午后低熱。但患兒乏力明顯，食欲減退，近2月體重下降7 kg。否認傳染病及毒物接觸史，個人史、家族史無特殊，預(yù)防接種按序完成。入院體檢：T 38 ℃，P 90次/min，R 20次/min，BP 100/70 mmHg。身高165 cm，體重33.5 kg。神志清楚，精神可。體型消瘦，皮下脂肪菲薄，發(fā)育正常?？ê郏?）。心肺腹查體無異常。神經(jīng)系統(tǒng)?？茩z查：頸抵抗（+），眼球活動自如，眼震（-），四肢肌力、肌張力正常，雙巴氏征（-），共濟協(xié)調(diào)。

輔助檢查：血常規(guī)白細胞及CRP不高，血沉不快，PPD試驗、結(jié)核感染T細胞檢測陰性。腰穿腦脊液：壓力388 mmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），白細胞44個/mm3，中性細胞18個/mm3，淋巴細胞26個/mm3，糖14 mg/dl，氯化物121 mmol/L，蛋白48 mg/dl（正常值20～45 mg/dl）。墨汁染色、抗酸染色及腦脊液培養(yǎng)均陰性。胸部CT：雙肺紋理增重。頭顱MRI示：T2WI及FLAIR可見雙側(cè)額頂葉皮層及皮層下區(qū)信號增高，血管周圍間隙擴大。

患兒發(fā)熱伴頭痛，結(jié)合體格檢查、腦脊液壓力升高，糖及氯化物水平低，蛋白水平升高等特點，初步診斷：顱內(nèi)感染：結(jié)核性腦膜炎（TBM）？予異煙肼、利福平、鏈霉素等四聯(lián)抗結(jié)核治療，甘露醇減輕腦水腫等支持治療。治療2周，體溫仍波動在37.2～38.5 ℃，頭痛、嘔吐無緩解，并出現(xiàn)復(fù)視。復(fù)查腰穿腦脊液：顱內(nèi)壓達870 mmH2O，葡萄糖降至4 mg/dl，蛋白升至49 mg/dl。再次行頭核磁檢查與第一次無明顯變化。繼予抗結(jié)核治療1周，上述癥狀仍無緩解，第3次行腦脊液墨汁染色可見新型隱球菌，前期腦脊液培養(yǎng)見新型隱球菌生長。遂更正診斷：新型隱球菌腦膜炎（CM）。更正治療方案：停用抗結(jié)核治療，予兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合氟康唑抗真菌，甘露醇、速尿減輕腦水腫、營養(yǎng)腦神經(jīng)等對癥治療。抗真菌治療30 d，患兒頭痛明顯減輕，無嘔吐，復(fù)視逐漸消失，多次復(fù)查腦脊液顱內(nèi)壓水平逐漸降至正常，體溫未再升高，病情穩(wěn)定帶藥出院。出院后繼予氟康唑口服治療3月，隨訪2年半，體溫正常，未訴頭痛，多次復(fù)查腰穿顱內(nèi)壓水平正常，腦脊液糖、氯化物及蛋白水平均正常。

2討論

2.1發(fā)病機制 兒童CM多起病隱匿，高發(fā)于6～12歲兒童。新型隱球菌為條件致病菌，有鴿子接觸史、人體免疫功能低下多為易感人群[1]。但陳清蘭等[2]分析30例CM者中，僅有1例有明確鴿子接觸史，6例合并免疫力低下的基礎(chǔ)疾病，11例為發(fā)病前無基礎(chǔ)疾病的健康人群。該患兒雖體型消瘦，但平素體健，也無鴿子接觸史，提示無明確誘因的患者也不能忽視新型隱球菌病的發(fā)生。

隱球菌以孢子形態(tài)被宿主由呼吸道吸入，通常會在肺部處于潛伏或冬眠狀態(tài)，在呼吸系統(tǒng)中可存在數(shù)月甚至數(shù)年。當(dāng)宿主抵抗力下降時，冬眠的隱球菌被激活、入血，引起相關(guān)器官感染。基于隱球菌的嗜中樞性，易穿透血腦屏障致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[3]。該患兒前期的疫苗接種可使機體免疫功能下降，導(dǎo)致隱球菌進入體內(nèi)，經(jīng)肺部無癥狀感染后播散入血進而侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

2.2診斷思路 CM發(fā)病率低，起病緩慢，且早期癥狀無特異性，故早期診斷存在困難。該患兒診療過程曲折，我們分析其最初誤診為TBM的主要原因為二者都有發(fā)熱、頭痛、嘔吐及腦膜刺激征等表現(xiàn)，腦脊液均為“糖低蛋白高”的特點。但二者也有不同之處：①臨床表現(xiàn)：CM的初始癥狀為輕度陣發(fā)性頭痛，后進行性加重，部分患兒會有視力損害，其腦膜刺激征明顯，其中以頸強直最常見，據(jù)報道發(fā)生率高達99%[4]；而TBM神經(jīng)系統(tǒng)查體頸抵抗亦可明顯，此點與CM易混淆。但TBM早期表現(xiàn)為結(jié)核中毒癥狀，病程中期頭痛癥狀持續(xù)并加重，多伴有噴射性嘔吐，此外?？梢娂∪庹痤澕捌つw紅色劃痕。②腦脊液檢查：二者腦脊液多表現(xiàn)為白細胞增多，以淋巴細胞為主，糖及氯化物定量大多明顯下降，蛋白水平升高，極為相似。但CM的腦脊液葡萄糖下降水平較結(jié)TBM更明顯，這可能與隱球菌造成糖大量酵解有關(guān)。腦脊液病原學(xué)檢查是鑒別CM和TBM的金標(biāo)準(zhǔn)，TBM腦脊液留膜涂片可找到抗酸桿菌，而CM的腦脊液墨汁染色和真菌培養(yǎng)中可找到透明寬闊菌體莢膜的圓形孢子即為隱球菌，有時可見芽孢，但無菌絲（見圖1）。在臨床實際工作中，由于腦脊液的收集、送檢、培養(yǎng)等過程相對復(fù)雜，另外患兒腦脊液含菌量較少，所以首次檢出病原菌的陽性率并不高。本例也是經(jīng)多次腦脊液墨汁染色方找到隱球菌。因此，足量、多次、及時送檢腦脊液行墨汁染色檢查至關(guān)重要。同時需做真菌培養(yǎng)。③影像學(xué)診斷：影像學(xué)檢查對確診CM的價值不高[5]。CM的頭MRI主要為腦內(nèi)多發(fā)斑片狀異常信號，血管周圍間隙擴大，部分有腦室擴大、腦積水現(xiàn)象[6]。有人認為[7]TBM的影像學(xué)表現(xiàn)主要是腦池的狹窄閉塞，腦積水為中至重度。

2.3治療 CM主要的治療參考標(biāo)準(zhǔn)為2000年美國感染病學(xué)會（IDSA）所制定的隱球菌病診治指南及2010年的更新方案，有研究者發(fā)現(xiàn)，短療程應(yīng)用兩性霉素B（AmB）聯(lián)合大劑量氟康唑（FCZ）能迅速控制隱球菌感染并具有良好的耐受[8]。應(yīng)注意，抗真菌藥物均有不同程度肝功能損害，所以治療中應(yīng)特別注意監(jiān)測肝功能，予保肝治療。

由于CM患兒顱內(nèi)壓呈進行性升高趨勢，有形成腦疝的威脅，所以迅速有效的降低顱內(nèi)高壓、減輕腦水腫成為CM治療的又一關(guān)鍵問題。我們通常用20%甘露醇降低顱內(nèi)壓，同時應(yīng)給予保護顱神經(jīng)等支持治療。

2.4預(yù)后 CM起病緩慢，呈進行性加重趨勢，預(yù)后差，若不積極治療死亡率可達100%。經(jīng)過治療的患者，臨床癥狀可逐漸消失，但腦脊液中菌體仍可能存活，所以治療后1～2年內(nèi)復(fù)發(fā)率高，因此長期正規(guī)隨訪非常必要。

總之，兒童CM起病隱匿，臨床缺乏特異性，早期易誤診，當(dāng)早期考慮為TBM的患兒經(jīng)抗癆治療效果不佳時，要注意CM發(fā)生的可能，但部分患兒神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)并不明顯，而以不規(guī)則發(fā)熱為主要癥狀，因此臨床上不明原因長期發(fā)熱的患兒，CM發(fā)生的可能也應(yīng)引起高度重視。

參考文獻：

[1]Feretzaki M，Hardison SE，Wormley FL Jr，et al.Cryptococcus neoformans hyperfilamentous strain is hypervirulent in a murine model of cryptococcal meningoencephalitis[J].PLoS One，2014，9（8）：e104432.

[2]陳清蘭，丁冬雪，馮燕燕，等.新型隱球菌腦膜炎30例臨床分析[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2016，43（4）：306-309.

[3]Kwonchung K J，F(xiàn)raser J A，Doering T L，et al.Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii， the etiologic agents of cryptococcosis[J].Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine，2014，4（7）：a019760.

[4]胡超，唐曉平，杜川，等.新型隱球菌腦膜炎誤診病例報告并文獻復(fù)習(xí)[J].臨床誤診誤治，2017，30（7）：16-17.

[5]李仕雄，胡海軍，李威，等.HIV/AIDS伴發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)病變60例臨床分析[J].北京醫(yī)學(xué)，2012，34（3）：181-184.

[6]汪文勝，李松濤，陳新堅，等.新型隱球菌性腦膜炎的MRI表現(xiàn)[J].影像診斷與介入放射學(xué)，2007，16（4）：150-152.

[7]劉國威，秦超，杜鐘珍.結(jié)核性腦膜炎與新型隱球菌性腦膜炎的臨床鑒別分析[J]吉林醫(yī)學(xué)，2012，33（7）：1384-1385.

[8]Muzoora，Kabanda T，Ortu G，et al.Sjprt course amphotericin B with high dose fluconazole for HIV-associated Crptococcal meningitis [J].J infect，2012，64（1）：76.

收稿日期：2018-3-20；修回日期：2018-4-3

編輯/王朵梅