王芳 綜述 何勝虎 審校

(1.大連醫(yī)科大學，遼寧大連116044；2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇揚州225001)

在19世紀法國生理學家就發(fā)現(xiàn)了高血糖與急性疾病狀態(tài)之間的相關性，心肌梗死與入院高血糖之間的關系到20世紀逐漸被人們認識到。之后更多的研究發(fā)現(xiàn)，高血糖不僅是由皮質(zhì)醇和去甲腎上腺素介導的應激反應的附帶現(xiàn)象，而且與急性心肌梗死(AMI)患者的發(fā)病率和死亡率獨立相關[1]。對于非糖尿病患者在急性生理應激狀態(tài)下，如創(chuàng)傷、燒傷、敗血癥、卒中、AMI等，出現(xiàn)的血糖水平的瞬時增加，將這種血糖異常升高稱為應激性高血糖[2]。然而，尚無嚴格的廣泛采用的應激性高血糖診斷標準。

AMI是世界各地死亡率最重要的原因。無論對于糖尿病人群還是非糖尿病人群[3]，AMI后應激性高血糖有增加住院死亡率的風險。與對照組相比，非糖尿病和糖尿病患者高血糖狀態(tài)的死亡風險分別為4倍和1.7倍[4]。在隨后發(fā)表的系統(tǒng)綜述也得到了相似的結(jié)論[5]，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，應激性高血糖是死亡的獨立預測因素，而糖尿病病史不是死亡的預測因子[6]。應激性高血糖對糖尿病和非糖尿病AMI患者的預后不同，在非糖尿病的AMI患者中風險更高，預后更差。

1 反映應激性高血糖強度的相關評估指標

1.1 應激性高血糖

應激性高血糖為入院即刻所測的達一定程度的血糖水平，目前尚缺乏明確的診斷標準，根據(jù)不同研究目的，發(fā)現(xiàn)了不同的應激性高血糖截斷值，如7.0 mmol/L[7]、7.8 mmol/L[8]、10 mmol/L[9]和11.11 mmol/L[10]等?？崭寡?7 mmol/L或隨機血糖>11 mmol/L是糖尿病的診斷標準。在此診斷標準下，不合并糖尿病的冠心病患者死亡率高于合并糖尿病的冠心病患者[11]。故預測應激性高血糖對心血管疾病的危害性應有其特有的截斷值，而不同于糖尿病診斷標準。在Hiesmayr的研究中，入院血糖正常患者、糖尿病伴入院高血糖患者、非糖尿病伴入院高血糖患者死亡率分別為1.7%、3%、16%[4]。再次提示非糖尿病患者在急性應激疾病狀態(tài)下有更差的預后。這也提示對于AMI時應激性高血糖的定義應根據(jù)不同的目的(預后和治療)、不同人群，采用不同的截斷值[12]。

1.2 應激性空腹高血糖

應激性空腹高血糖為入院第2天空腹狀態(tài)所測的高達一定程度的血糖水平。對非糖尿病AMI后應激性高血糖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，第3天即可下降至正常水平[13]，故入院第2天空腹高血糖在反映應激性高血糖強度方面有一定作用。Suleiman等[3]通過研究入院即刻及第2天空腹血糖水平與AMI的關系發(fā)現(xiàn)，二者均是死亡率的獨立預測因子，同時空腹高血糖預測價值高于入院高血糖。空腹血糖對隨機血糖水平在預測結(jié)局中的優(yōu)越性可能來自諸如上次飯后熱量攝入量和時間差異等因素；但目前更多的研究探討入院血糖與不良預后的相關性，而采用空腹血糖的相關研究相對較少。非糖尿病患者應激性空腹高血糖也可作為反映應激性高血糖強度的指標，在預測心肌梗死不良事件時或優(yōu)于應激性高血糖，但仍需更多研究以明確。

1.3 應激性高血糖比值

應激性高血糖比值(stress hyperglycemia ratio,SHR)是由Roberts等[14]發(fā)現(xiàn)的又一個反映應激性高血糖強度的指標，定義為入院測得的第一個隨機血糖除以平均血糖，即SHR=入院血糖(mmol/L)/(1.59 ×糖化血紅蛋白-2.59)。在多元回歸分析中發(fā)現(xiàn)，與疾病嚴重性獨立相關的指標是SHR而不是應激性高血糖。SHR可以很好地調(diào)整平素血糖水平的影響，是更好的疾病預后預測的指標，同時該項研究還發(fā)現(xiàn)SHR與主要不良心腦血管事件風險之間的相關性只在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)組中存在，故SHR是又一反映應激性高血糖程度的指標，尤其是與STEMI非糖尿病患者術后主要不良心腦血管事件相關。同時隨機血糖若改用入院第2天空腹血糖計算應激性空腹高血糖比值，對AMI是否會有更高的預測價值，尚需更多研究。另外入院血糖與糖化血紅蛋白計算的平素血糖之間的差值，是否也可成為反映應激性高血糖強度的預測指標，甚至對AMI患者預后具有一定的預測價值。

2 應激性高血糖與AMI不良預后相關機制

AMI合并應激性高血糖常見，并且與死亡風險增加有關，這種潛在的機制尚未完全了解。在對危重患者的管理中發(fā)現(xiàn)嚴格控制血糖是有利的，因此，高血糖狀態(tài)不僅是應激性反應的表面現(xiàn)象。其相關機制主要存在以下兩方面：(1)胰島素抵抗：在大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)AMI使肝臟胰島素信號級聯(lián)受損，促進AMI的高血糖[15]。同時流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，顯著的胰島素抵抗和高胰島素血癥與冠心病正相關[16]，二者互為不利因素。(2)免疫炎癥及內(nèi)皮損傷：體外高糖環(huán)境下培養(yǎng)主動脈內(nèi)皮細胞，可見毒性物質(zhì)增加如超氧化物離子，而保護性內(nèi)皮物質(zhì)減少如氮氧化物、前列環(huán)素[17]。同時發(fā)現(xiàn)胰島素可抑制活性氧生成，并減少炎性分子表達。故AMI患者血糖失調(diào)過程中存在胰島素抵抗、免疫炎癥、內(nèi)皮損傷等，共同參與了AMI患者的不良預后。

3 應激性高血糖治療

AMI患者常合并應激性高血糖，基于高血糖觸發(fā)并強化炎癥機理，故患者住院期間良好的血糖控制意義重大。通常降糖方法有胰島素、口服降糖藥及新型降糖藥，但胰島素在抑制炎癥分子表達方面具有作用[17]，故目前推薦胰島素治療，但胰島素治療最大的風險就是低血糖；因此，采取在血糖控制的同時降低或避免低血糖的降糖方案尤為重要。

3.1 血糖監(jiān)測

在高血糖的調(diào)整中，血糖監(jiān)測扮演著重要的作用。危重癥患者伴隨著應激性高血糖可在胰島素治療的葡萄糖正常化中獲益。高血糖、低血糖和高血糖變異性這三個觀察指標均與AMI預后不良息息相關，不論是否伴有糖尿病，建議對所有住院患者的血糖水平進行監(jiān)測(6 h一次)[18]。 連續(xù)血管內(nèi)監(jiān)測可以是促進和改善血糖控制的有用工具，在實現(xiàn)嚴格控制血糖達標情況下，減少低血糖事件的發(fā)生。

3.2 藥物治療

3.2.1 胰島素

靜脈內(nèi)胰島素輸注是危重患者應激性高血糖的標準治療方式。目前血糖控制的模式、標準仍存在爭論，對應激性高血糖的治療建議：當葡萄糖濃度>150 mg/dL時啟動胰島素治療，同時啟動閾值<180 mg/dL[19]。

3.2.2 口服降糖藥

常見口服降糖藥分為雙胍類、磺酰脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類、α葡萄糖苷酶抑制劑，但急性疾病狀態(tài)下增加了相關不良反應的風險。如雙胍類，代表藥二甲雙胍是2型糖尿病患者的一線降糖藥，當危重患者合并心、肝、腎功能不全、低血壓、休克等情況時，不能順利經(jīng)腎臟代謝清除，導致乳酸酸中毒風險增高，故不推薦適用于處于急性應激高血糖狀態(tài)患者。后期病情穩(wěn)定時開始使用二甲雙胍可能是安全的選擇?；酋ｋ孱悓僖葝u素促泌劑，不管血糖如何都能刺激胰島素的分泌。有較高的低血糖事件風險，故對于應激性高血糖早期干預方面不推薦。

3.2.3 新型降糖藥

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和胃抑制性多肽(GIP)是胃腸道分泌的腸降血糖素激素，刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌，同時可抑制餐后胰高血糖素的產(chǎn)生。隨著血糖升高，GLP-1對胰島素分泌的作用增加。相反，隨著葡萄糖濃度下降，其對胰高血糖素的抑制作用減弱。(1)GLP-1受體激動劑(GLP-1RA)是增加GLP-1作用的一類降糖藥,如利拉魯肽。(2)二肽基肽酶-4是迅速降解GLP-1和GIP的蛋白水解酶，阻止GLP-1和GIP的代謝，使腸降血糖素活性增加1.5～2倍。二者共同優(yōu)點為低血糖風險小，同時在STEMI伴或不伴糖尿病的應激性高血糖患者的小型臨床研究中發(fā)現(xiàn)可小幅改善心功能，降低梗死面積，或許在抑制心室重構方面也具有一定意義[20]。二者若與胰島素聯(lián)合使用可減少胰島素劑量，減少低血糖發(fā)生率，是住院患者應激性高血糖的潛在選擇。

4 應激性高血糖與相關疾病

4.1 與冠心病的相關性

在應激性高血糖的發(fā)生發(fā)展中都有胰島素抵抗參與其中，Misra等用流行病學手段證實顯著的胰島素抵抗和高胰島素血癥與冠心病的發(fā)展相關[16]，應激性高血糖與冠心病互為因果。年齡、女性、更高的killip分級、心率、白細胞計數(shù)、三酰甘油、Grace評分> 140等是AMI中應激性高血糖的獨立危險因素[7,21]。Kaplan-Meier分析顯示非糖尿病患者生存率最差。糖尿病患者在長期慢性高血糖的環(huán)境中似乎可減緩應激性高血糖在發(fā)病中的不利影響，或許與適應機制有關。

4.2 與左室重構的相關性

應激性高血糖可增加AMI并發(fā)癥，其中心肌梗死后心絞痛和心力衰竭更常見。舒張性心力衰竭是充血性心力衰竭發(fā)展的前奏。50%的心力衰竭患者射血分數(shù)正常[22]。對無糖尿病的AMI患者一年隨訪發(fā)現(xiàn)左室舒張末內(nèi)徑從(126±37)mL變?yōu)?145±30)mL，P<0.05，提示差異有統(tǒng)計學意義，一年內(nèi)左室舒張末內(nèi)徑增加顯著。而對于糖尿病患者雖然一年中左室舒張末內(nèi)徑有所增長，但無統(tǒng)計學意義。血糖正?；颊咦笫夷﹥?nèi)徑無變化，提示應激性高血糖可能是左室重構的標志，但目前相關臨床研究卻得出了不一致的結(jié)論[23]，仍需深入探討。

4.3 與心房顫動的相關性

心房顫動是最常見的心律失常，與年齡呈正相關。AMI后伴應激性高血糖、伴心房顫動、同時伴應激性高血糖和心房顫動的患者死亡率分別為3.85%、13.04%、24.14%[24]。AMI后應激性高血糖及心房顫動對預后產(chǎn)生威脅。

4.4 與冠狀動脈微循環(huán)的相關性

已有研究表明應激性高血糖與AMI不良結(jié)局相關，不利于心肌挽救。冠狀動脈血流儲備是反映冠狀動脈微循環(huán)的一項重要指標。冠狀動脈血流儲備是冠狀動脈最大擴張程度下血流量與安靜狀態(tài)下血流量相除計算得來，與非應激性高血糖組比較發(fā)現(xiàn)，應激性高血糖組冠狀動脈血流量及冠狀動脈血流儲備均較低[25]。這項研究提示AMI后應激性高血糖損傷冠狀動脈微循環(huán)，與不良預后相關。

4.5 與初期糖尿病的相關性

應激性高血糖在疾病應激狀態(tài)下血糖的暫時升高，有時也是初期糖尿病的第一個線索，應早期診斷及治療[26]。應激性高血糖與未來糖尿病的發(fā)展可能會影響患者預后。入院時血糖水平與糖尿病前期狀態(tài)之間存在顯著的相關性，OR為2.263，因此應激性高血糖也可能是發(fā)展為糖尿病前狀態(tài)的預測因子[2]。住院期間應積極檢測血糖，實現(xiàn)初期糖尿病的早期診斷及治療。

4.6 其他(與使用他汀類藥物的相關性)

高密度脂蛋白(HDL)是脂蛋白中的一種，具有反向轉(zhuǎn)運膽固醇及抗炎作用，Carvalho等[27]的研究發(fā)現(xiàn)血漿HDL可以促進胰島素分泌，改善胰島素抵抗，從而防止AMI期間應激性高血糖產(chǎn)生的不利影響，在葡萄糖動態(tài)調(diào)節(jié)中兼具一定的作用。他汀類藥物被認為可以調(diào)節(jié)膽固醇，降低心血管病發(fā)病率和死亡率，然而對葡萄糖代謝也會產(chǎn)生影響，導致血糖惡化。Ridker等[28]在一項JUPITER研究中發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療的心血管病死率優(yōu)勢超過他汀類藥物誘發(fā)的潛在糖尿病危險。基于應激性高血糖對AMI患者的不利影響，Yan等[29]探究他汀類藥物的使用與AMI患者應激性高血糖的相關性，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物慢性使用增加了非糖尿病AMI患者應激性高血糖風險，住院期間應加強對非糖尿病患者的空腹血糖監(jiān)測。

5 結(jié)論及展望

AMI后常出現(xiàn)短暫性的血糖升高，被定義為應激性高血糖，應激性血糖升高并不僅僅是表面現(xiàn)象，其往往提示不良的臨床結(jié)局；且應激性高血糖對于糖尿病及非糖尿病患者預后影響不同，非糖尿病患者的預后更差。

目前反映應激性高血糖強度的指標有：應激性高血糖、應激性空腹高血糖、SHR等。這些指標可用于鑒定處于不利結(jié)局風險較高的患者，早期對這部分患者進行干預或可得到較好預后，然而這些指標各有利弊，尚需更多臨床研究進行評價及探索。