房子健 ，李 敏 ，卜佳珺 ，高 暢 ，劉 燦 ，謝亞蓉 ，馮覺平*

（1.江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430056；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬普愛醫(yī)院（江漢大學(xué)研究生培養(yǎng)基地）腫瘤科，湖北 武漢 430034）

近年來，直腸癌新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT）獲得臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）后采取非手術(shù)治療的策略開始受到廣泛關(guān)注［1］。有研究認(rèn)為，接受NCRT后cCR而采用非手術(shù)治療的直腸癌患者的總生存率（overall survival，OS）和無病生存率（disease free survival，DFS）與接受根治性手術(shù)后病理完全緩解（pathological complete response，pCR）的患者無顯著差異［2-3］。然而，大多數(shù)研究的隨訪時間不足5年，且多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)在2～3年后以局部復(fù)發(fā)為主，并可補(bǔ)救切除再次獲得完全緩解，對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的研究并不深入。本文總結(jié)并分析了NCRT達(dá)到cCR后非手術(shù)治療存活8年的直腸癌患者1例，對該患者采用腫瘤標(biāo)記物、CT、MRI、全結(jié)腸鏡等動態(tài)觀察，全程記錄了該患者的肺轉(zhuǎn)移及治療過程，并復(fù)習(xí)了相關(guān)文獻(xiàn)。

1 病例資料

患者為男性，74歲。2010年2月因大便性狀改變，間斷便血癥狀而行直腸指診：距肛緣3～6 cm處可觸及一菜花樣腫物，繞腸3∕4周，主要位于前壁，指套染血。腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)肛門至直腸5 cm處見一環(huán)腔生長菜花樣新生物，表面破潰，易出血，活檢示直腸癌，見圖1A。盆腔CT示直腸下段環(huán)形局限性增厚，病變范圍約4 cm，見圖2A，臨床分期為T2N0M0。其后患者接受了直腸病灶新輔助放療以增加手術(shù)保肛機(jī)會，總劑量50 Gy，同步化療2周期（卡培他濱1 500 mg∕次，每天2次口服，第1～14天，每3周重復(fù)）。放療結(jié)束1個月后復(fù)查CT示直腸腫瘤較前明顯退縮，見圖2B。腸鏡示距肛緣5 cm直腸前壁見一直徑約2 cm的潰瘍，活檢：炎性改變腸黏膜組織，部分區(qū)域變性出血壞死，另見小片潰瘍邊緣組織，見圖1B，評價為cCR?；颊咭驘o腫瘤殘余證據(jù)，未行手術(shù)治療，其后進(jìn)入等待與觀察。放療結(jié)束后每3個月復(fù)查1次，其間未見局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，半年后腸鏡活檢示：炎性腸黏膜組織，見圖1C。患者拒絕手術(shù)，接受定期復(fù)查。

圖1 腸鏡活檢病理圖片F(xiàn)ig.1 Pathological picture of colonoscopy biopsy

圖2 盆腔CT圖像Fig.2 Image of pelvic CT

33個月（2012年11月）后患者間斷咳嗽，偶有痰中帶血，復(fù)查肺部CT示多個肺部結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤。PET∕CT檢查示：直腸未見異常密度影及異常放射性攝?。蛔髠?cè)肺野多發(fā)小結(jié)節(jié)影伴代謝活性增高，考慮為轉(zhuǎn)移瘤。34個月（2012年12月）后在全麻下行胸腔鏡左上肺楔形切除術(shù)，術(shù)中見左上肺舌葉、前段及后段腫塊直徑分別為1.5、0.8及1.0 cm，表面胸膜凹陷。術(shù)后病檢示（左肺部、左上肺尖后段、左上肺前段）腺癌（主呈高分化腺癌，少部分呈黏液腺癌），CK8∕18（+），CK19（部分+），CK7（部分+），CK20（部分+），Villin（+），CDX（+），TTF-1（-），VEGF（-），TP（-），Ki-67（LI約30%），結(jié)合臨床及免疫組化考慮來源于直腸，見圖3。術(shù)后1個月開始以卡培他濱化療4周期，療效評價為完全緩解。

圖3 肺轉(zhuǎn)移癌切除術(shù)后病理圖片F(xiàn)ig.3 Pathological picture of lung metastases resection

46個月后（2013年12月）復(fù)查肺部CT示再次出現(xiàn)2個肺部結(jié)節(jié)，立即行肺部轉(zhuǎn)移癌放療（45 Gy∕15次），期間以卡培他濱同步化療，療效評價為完全緩解。

60個月后（2015年2月）復(fù)查PET∕CT示直腸未見異常密度影及異常放射性攝?。蛔蠓尾糠智谐g(shù)后改變。雙肺下葉后基底段斑片樣高密度影，放射性攝取輕度增高，考慮轉(zhuǎn)移瘤放療后改變；左肺下葉后基底段轉(zhuǎn)移瘤較前進(jìn)展。

66個月后（2015年8月）復(fù)查胸部CT示肺部結(jié)節(jié)較前明顯增大，行肺部腫瘤伽馬刀治療（32 Gy∕8次），療效評價為部分緩解。

76個月后（2016年6月）復(fù)查胸部CT發(fā)現(xiàn)肺部出現(xiàn)新轉(zhuǎn)移灶，立即對肺新病灶行伽馬刀治療（35 Gy∕10次），療效評價為穩(wěn)定。

83個月后（2017年1月）患者再次出現(xiàn)血便，復(fù)查腸鏡活檢為直腸癌局部復(fù)發(fā)，見圖4。給予直腸病灶再程放療（54 Gy∕30次）。放療結(jié)束后肛門墜脹感明顯減輕，大便通暢，便血消失。放療結(jié)束后1月（2017年3月）開始行XELOX方案化療1周期，其后口服卡培他濱2周期維持治療，目前仍存活。

2 討論

自GAMA等率先于1998年報道了低位直腸癌患者NCRT后cCR的患者未接受根治性手術(shù)卻有與手術(shù)類似的生存期以來，已有多位學(xué)者提出“直腸癌新輔助放化療后cCR的患者可采取等待觀察”的治療策略。然而這種治療模式能否作為常規(guī)診療策略在臨床應(yīng)用中存在爭議［1，4］。

圖4 直腸癌復(fù)發(fā)病理圖片F(xiàn)ig.4 Pathological picture of recurrence of rectal cancer

本文通過對1例NCRT后cCR未行手術(shù)治療的直腸癌病例（cT2N0M0）的長期臨床隨訪研究，發(fā)現(xiàn)該患者生存時間已經(jīng)超過8年，在放療后3年出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，第7年出現(xiàn)直腸局部復(fù)發(fā)，因而我們對NCRT后cCR而采用非手術(shù)治療策略的安全性提出了思考。為此，筆者通過文獻(xiàn)檢索，對該策略相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行了復(fù)習(xí)。

目前關(guān)于NCRT后cCR采用非手術(shù)治療的研究并不多見。HABR-GAMA等［5］率先對265例接受5-FU為基礎(chǔ)的術(shù)前同步放化療（50.4 Gy）而達(dá)到cCR的71例（26.8%）低位直腸癌（cT2-4）患者采用了非手術(shù)治療。研究發(fā)現(xiàn)在平均57.3個月的隨訪中，2例（2.8%）腸腔內(nèi)復(fù)發(fā)，3例（4.2%）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年OS和DFS分別為100%和92%。此后，HABR-GAMA等［6］進(jìn)一步觀察到，在361例接受同步放化療而達(dá)到cCR的99例低位直腸癌（cT2-4）的患者中，13例（13.1%）復(fù)發(fā)，包括5例局部復(fù)發(fā)、7例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及1例局部復(fù)發(fā)伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。5年OS和DFS分別為93%和85%。因而提出了直腸癌NCRT后cCR的病例可采用非手術(shù)治療的“等待與觀察”策略。該策略展示了與直腸癌傳統(tǒng)治療完全不同的理念，但由于為回顧性研究，其研究證據(jù)力度不高，因而未引起多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可。

2011年，MAAS等［7］報道了一項前瞻性非隨機(jī)對照試驗，在192例接受新輔助治療（50.4 Gy放療同步吉西他濱化療，6～8周）的患者中，以MRI和內(nèi)鏡評估為cCR者21例（10.9%）。隨訪25個月，1例患者局部復(fù)發(fā)后再次手術(shù)，2年OS和DFS分別為100%和89%。對照組無局部復(fù)發(fā)病例，1例死于造口還納的并發(fā)癥，2年OS和DFS分別為91%和93%。但該研究病例數(shù)不多，且隨訪時間較短，缺乏遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)。此后，2012年MSKCC報告了32例cCR患者的病例［8］。經(jīng)過28個月的隨訪，其OS和DFS與57例接受全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）的pCR患者比較無差異。但由于各研究間結(jié)果差異較大，因而這種策略的可靠性缺乏說服力。

2015年SMITH等［9］發(fā)表了另外一批NCRT患者的長期隨訪結(jié)果，比較了18例接受積極監(jiān)測的cCR患者和30例接受了根治性手術(shù)且切除標(biāo)本提示pCR的cCR患者。兩組腫瘤特征相似，平均隨訪時間68.4個月。在隨訪期間，只有1例局部復(fù)發(fā)和1例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這個隊列中沒有報道死亡。DFS和OS分別為64.5和68.4個月，DFS和OS在兩組間沒有差異。同年丹麥有一項關(guān)于直腸癌患者輔助放化療的前瞻性觀察研究發(fā)表［10］，研究對象為無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)可切除的T2∕T3低位直腸癌患者。研究中采用了激進(jìn)的延長化療方案，40例患者（78%）達(dá)到cCR。在之后的23.9個月中位隨訪期中，9例患者局部復(fù)發(fā)后，通過治愈性手術(shù)補(bǔ)救。整體2年的生存率是100%。這項研究表明，高劑量放化療可以作為一種根治性手術(shù)的安全替代方案。

2016年，RENEHAN等［11］對NCRT達(dá)cCR的129例患者采用非手術(shù)的隨訪觀察策略，未達(dá)到cCR的228例患者采用TME手術(shù)治療。兩組經(jīng)隊列匹配后，各109例病人，結(jié)果顯示3年DFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（非手術(shù)組vs.手術(shù)組=88%vs.78%，P=0.043），非手術(shù)組、手術(shù)組3年OSO分別為96%及87%（P=0.024），非手術(shù)的隨訪觀察組生存數(shù)據(jù)優(yōu)于手術(shù)組。然而，由于cCR患者本身就具有更良好的生物學(xué)腫瘤特征，復(fù)發(fā)的傾向低于非cCR患者。因此，該項研究不能證實非手術(shù)策略與根治性手術(shù)療效相當(dāng)。

2017年，KIM等［12］發(fā)表了1篇Meta分析，4項研究共313例直腸癌患者（主要為Ⅱ∕Ⅲ期）被納入。在313例接受放療（45～50.4 Gy）+5-氟尿嘧啶或卡培他濱同步化療達(dá)cCR的患者中，98例患者接受了非手術(shù)治療，共11例局部復(fù)發(fā)（非手術(shù)觀察組 vs.手術(shù)組 =11 vs.4，RR=0.18（95%CI（0.06，0.55），P=0.003），而接受TME的215例患者中4例局部復(fù)發(fā)。局部復(fù)發(fā)的RR=0.18（95%CI（0.06，0.55），P=0.003），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。總體復(fù)發(fā)（局部復(fù)發(fā)+遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移），RR=0.49（95%CI（0.25，0.96），P=0.04）。4項研究的結(jié)果沒有異質(zhì)性。但兩組間0S無顯著性差異，HR=0.76（95%CI（0.47，1.23），P=0.27）。但KIM等的這項研究存在著一定的缺陷，如納入的4篇文章均發(fā)表于2015年，多數(shù)的患者來自亞洲人，主要為Ⅱ、Ⅲ期直腸癌。此外，所納入的4項對照研究的組間條件并不相等，非手術(shù)組為cCR的患者，對照組是pCR的患者，因而證據(jù)力度不足。

本個案中，患者為低位直腸癌（cT2N0M0），新輔助放化療后達(dá)到cCR，盡管早期無局部復(fù)發(fā)，但在隨訪第3年出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。對轉(zhuǎn)移灶采用了手術(shù)切除及術(shù)后化療，其后再次出現(xiàn)肺部新轉(zhuǎn)移灶，行1次放療及2次伽馬刀治療，在隨訪第7年出現(xiàn)直腸局部復(fù)發(fā)。8年來，患者因復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移累計接受過10個周期的化療、4次放療。盡管該患者生存時間已經(jīng)超過8年，但在整個治療過程中病情不斷進(jìn)展，反復(fù)放化療，患者生活質(zhì)量差，醫(yī)療花費高。因此，筆者認(rèn)為對于直腸癌NCRT達(dá)到cCR后采用非手術(shù)治療策略的使用應(yīng)慎重。雖然目前的證據(jù)顯示，非手術(shù)的等待觀察是直腸癌患者放化療后cCR策略之一。但由于缺乏大樣本、前瞻性、可靠的臨床數(shù)據(jù)支持，該策略無法在臨床工作中規(guī)范和安全地實施。