王婷，張宇輝

隨著人口老齡化進(jìn)程加劇，心力衰竭已成為全球范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。一項(xiàng)包括中國10省20個(gè)城市和農(nóng)村的15 518人的調(diào)查顯示，2000年我國35～74歲人群中，慢性心力衰竭患病率為0.9%［1］。盡管目前基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的抗心力衰竭治療方案降低了心力衰竭患者猝死風(fēng)險(xiǎn)及心血管事件發(fā)生率，但患者再住院率及病死率仍居高不下［2］。利尿劑是改善液體潴留的基石藥物，可有效改善大部分心力衰竭患者的臨床癥狀，但仍有40%住院患者采用傳統(tǒng)利尿劑治療后容量負(fù)荷未明顯降低，尤其是紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級Ⅲ～Ⅳ級的D期心力衰竭患者?！吨袊牧λソ咴\斷和治療指南2014》［3］將D期心力衰竭稱為難治性終末期心力衰竭。FANG等［4］研究結(jié)果顯示，接受藥物治療的D期心力衰竭患者1年內(nèi)病死率高達(dá)75%，2年內(nèi)病死率幾乎為100%。因此，尋找高效、安全的利尿劑是近年臨床研究的重點(diǎn)。托伐普坦是一種新型長效非肽類選擇性血管加壓素（AVP）V2受體拮抗劑，目前在我國尚處于初步應(yīng)用階段。本研究旨在觀察托伐普坦治療D期心力衰竭患者的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017年2—11月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心力衰竭中心收治的D期心力衰竭患者64例，其中男45例，女19例；年齡15～88歲，平均年齡（59.3±17.0）歲；NYHA分級：Ⅲ級34例，Ⅳ級30例；心力衰竭分類［5］：射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭（HFrEF）43例，射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（HFmEF）8例，射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）13例；原發(fā)病：心臟瓣膜病7例，冠心病14例，風(fēng)濕性心臟病7例，擴(kuò)張型心肌病24例，肥厚型心肌病1例，限制型心肌病3例，酒精性心肌病3例，高血壓心臟病1例，心肌炎1例，圍生期心肌病1例，縮窄性心包炎1例，原因不明1例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤終末期者；（2）安裝機(jī)械輔助裝置者；（3）合并嚴(yán)重甲狀腺功能異常者；（4）有意識障礙者。

1.2 D期心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2015年美國心衰學(xué)會（HFSA）發(fā)布的D期心力衰竭聲明中的定義：有心臟結(jié)構(gòu)異常，盡管接受了優(yōu)化藥物、手術(shù)和器械治療，但仍出現(xiàn)進(jìn)展和/或持續(xù)的嚴(yán)重癥狀和體征，需反復(fù)住院治療的心力衰竭綜合征［4］。

1.3 治療方法 所有患者在抗感染、糾正電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡等誘因基礎(chǔ)上給予常規(guī)抗心力衰竭治療，包括使用利尿劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、螺內(nèi)酯、洋地黃等；治療24 h后患者臨床癥狀未見改善，遂加用托伐普坦（浙江大冢制藥有限公司生產(chǎn)）治療，起始劑量為7.5 mg/d、1次/d，口渴時(shí)可適當(dāng)飲水；若采用托伐普坦治療后第2天患者24 h尿量仍＜2 000 ml或靜息狀態(tài)下仍存在心力衰竭癥狀或嚴(yán)重水腫體征者，根據(jù)血鈉水平調(diào)整次日托伐普坦用量，最大劑量為15.0 mg/d。所有患者采用托伐普坦治療3～30 d。

1.4 觀察指標(biāo) （1）比較托伐普坦治療前后患者體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、24 h尿量、電解質(zhì)、腎功能指標(biāo)、心功能指標(biāo)。電解質(zhì)包括血鈉、鉀，采用電極法檢測血鈉、鉀。腎功能指標(biāo)包括血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr），采用脲酶電極法檢測BUN，采用苦味酸法檢測Cr，所用儀器為美國BECKMAN檢測儀。心功能指標(biāo)包括血漿腦鈉肽（BNP）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平及左心房前后徑（LA）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、NYHA分級，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測血漿NT-proBNP水平，所用儀器為羅氏E-601 分析儀；采用BIOSITE公司生產(chǎn)的Triage BNP檢測儀檢測血漿BNP水平；采用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢測LA、LVEDD及LVEF。（2）觀察托伐普坦治療后患者臨床癥狀改善情況，包括平臥困難、胸悶憋氣、水腫、肺部啰音及肺淤血。（3）觀察患者托伐普坦治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x ±s）表示，組間比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；等級資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 體質(zhì)量、BMI、24 h尿量、電解質(zhì)、腎功能指標(biāo) 托伐普坦治療前后患者體質(zhì)量、BMI及血鉀、BUN、Cr比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；托伐普坦治療后患者24 h尿量多于托伐普坦治療前，血鈉高于托伐普坦治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 心功能指標(biāo) 托伐普坦治療后患者NYHA分級優(yōu)于托伐普坦治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；托伐普坦治療前后患者血漿BNP、NT-proBNP水平及LA、LVEDD、LVEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 臨床癥狀改善情況 采用托伐普坦治療后患者水腫好轉(zhuǎn)55例（85.9%），肺部啰音好轉(zhuǎn)51例（占79.7%），胸悶憋氣好轉(zhuǎn)50例（占78.1%），平臥困難好轉(zhuǎn)49例（占76.6%），肺淤血減輕48例（占75.0%）。

2.4 不良反應(yīng) 托伐普坦治療期間患者死亡2例，因血鈉升高停藥1例，發(fā)生口干1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.2%；無一例出現(xiàn)因血鈉過高導(dǎo)致的精神癥狀及嚴(yán)重低鉀、腎功能不全、血流動(dòng)力學(xué)障礙、心律失常、心室顫動(dòng)、猝死、心源性休克等不良心血管事件，且出現(xiàn)的不良反應(yīng)均較輕微，經(jīng)減少用藥劑量、停藥及積極糾正電解質(zhì)紊亂等對癥處理后均消失。

3 討論

心力衰竭是指心臟結(jié)構(gòu)及功能異常導(dǎo)致的心輸出量減少和/或心內(nèi)壓力增高的一組復(fù)雜的臨床綜合征，具有肺循環(huán)淤血和/或體循環(huán)淤血的癥狀和體征，是各種心臟病的終末階段［5］。心力衰竭發(fā)生時(shí)心肌收縮力及舒張力下降，心排血量不足，前負(fù)荷增加，心腔壓力升高，機(jī)體全面啟動(dòng)神經(jīng)-體液機(jī)制，導(dǎo)致下丘腦室上核和室旁核細(xì)胞分泌的AVP增多并由神經(jīng)垂體釋放入血。目前，已知的AVP受體有V1a、V1b和V2 3種，其中V2受體又稱腎臟受體，也是與心力衰竭容量負(fù)荷直接相關(guān)的受體，主要位于腎臟集合管細(xì)胞基底側(cè)膜上，激活的V2受體通過蛋白激酶A（PKA）途徑使位于集合管細(xì)胞內(nèi)囊泡中已形成的水通道蛋白2（AQP2）磷酸化并插入集合管細(xì)胞頂膜，在內(nèi)膜上形成孔道，使游離水能從集合管管腔進(jìn)入細(xì)胞及血液，從而實(shí)現(xiàn)集合管對自由水通透性的調(diào)節(jié)。正常情況下，機(jī)體血液中AVP濃度非常低，對維持血漿滲透壓具有關(guān)鍵作用。心力衰竭患者由于血液AVP升高而使自由水重吸收增加，導(dǎo)致血容量增加及稀釋性低鈉血癥［6］。既往研究結(jié)果顯示，血液中AVP水平與心力衰竭嚴(yán)重程度相關(guān)［7］。國外大量研究表明，心力衰竭患者血漿AVP水平呈緩慢升高趨勢，尤其是心功能明顯失代償和伴低鈉血癥的患者［8-10］。且有研究表明，AVP水平升高可作為心力衰竭患者病死率增加的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)［11］，因此，AVP受體拮抗劑的作用越來越受到臨床醫(yī)師關(guān)注。

表1 托伐普坦治療前后患者體質(zhì)量、BMI、24 h尿量、電解質(zhì)、腎功能指標(biāo)比較（±s，n=64）Table 1 Comparison of body weight，BMI，24-hour urine volume，electrolyte and index of renal function before and after treatment of tolvaptan

表1 托伐普坦治療前后患者體質(zhì)量、BMI、24 h尿量、電解質(zhì)、腎功能指標(biāo)比較（±s，n=64）Table 1 Comparison of body weight，BMI，24-hour urine volume，electrolyte and index of renal function before and after treatment of tolvaptan

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，BUN=尿素氮，Cr=肌酐

時(shí)間 體質(zhì)量（kg） BMI（kg/m2） 24 h尿量（ml） 鈉（mmol/L） 鉀（mmol/L） BUN（mmol/L） Cr（μmol/L）托伐普坦治療前 68.8±16.0 24.4±4.7 1 594.0±814.5 134.8±3.8 6.2±16.6 11.9±7.7 133.2±61.5托伐普坦治療后 64.4±13.6 22.8±3.8 2 481.4±964.2 138.2±5.3 4.3±0.4 12.7±9.2 133.4±63.8 t值 1.48 1.93 -5.62 -4.17 0.92 -0.50 -0.02 P 值 0.14 0.06 ＜0.001 ＜0.001 0.36 0.62 0.98

表2 托伐普坦治療前后患者心功能指標(biāo)比較（n=64）Table 2 Comparison of index of cardiac function before and after treatment of tolvaptan

托伐普坦是一種新型長效非肽類選擇性AVP V2受體拮抗劑。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，托伐普坦對人類V2受體的抑制作用比V1a受體高29倍，但其對V1b受體無拮抗作用［12］。托伐普坦與V2受體的親和力是天然AVP的1.8倍，主要作用是有效降低自由水在集合管重吸收，增加自由水的清除和尿液排泄，降低尿液滲透壓，減輕體質(zhì)量，有效改善心力衰竭患者水潴留，糾正低鈉血癥，理論上還對左心室肥厚及心肌重塑具有一定改善作用［13］。2013年美國心臟學(xué)會基金會（ACCF）/美國心臟學(xué)會（AHA）推薦托伐普坦可短期用于液體負(fù)荷重的住院心力衰竭患者，特別是伴有低鈉血癥及已嚴(yán)格控制入量并優(yōu)化藥物治療后充血癥狀仍嚴(yán)重的心力衰竭患者［14］。

本組患者是在糾正誘因及抗心力衰竭治療24 h后臨床癥狀未見改善時(shí)采用托伐普坦治療3～30 d，治療時(shí)間跨度較大，分析原因主要為以下兩方面：（1）部分患者對托伐普坦較敏感，短期治療即有明顯效果；（2）托伐普坦尚未納入醫(yī)保報(bào)銷范圍，部分患者因經(jīng)濟(jì)狀況而停止用藥；（3）部分患者需要長期用藥以改善癥狀。本研究結(jié)果顯示，托伐普坦治療前后患者體質(zhì)量、BMI、血漿BNP水平、血漿NT-proBNP水平及LA、LVEDD、LVEF間無差異；托伐普坦治療后患者24 h尿量多于托伐普坦治療前，NYHA分級優(yōu)于托伐普坦治療前，臨床癥狀改善者所占比例均＞75.0%，提示在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用托伐普坦能有效增加D期心力衰竭患者尿量，改善心功能及臨床癥狀。既往研究表明，袢利尿劑可導(dǎo)致6%的心力衰竭患者發(fā)生低鈉血癥，而糾正低鈉血癥的常用措施為補(bǔ)充濃鈉+利尿，但持續(xù)性低鈉血癥患者補(bǔ)鈉效果較差，且補(bǔ)鈉過多過快易導(dǎo)致血鈉過高、大腦脫髓鞘、血管刺激甚至滲透性脫髓鞘綜合征等嚴(yán)重不良反應(yīng)［15-16］。國外多項(xiàng)隨機(jī)對照研究表明，與單獨(dú)使用靜脈利尿劑相比，聯(lián)合托伐普坦及傳統(tǒng)利尿劑對減輕心力衰竭住院患者體質(zhì)量及改善充血癥狀效果更好，可明顯減少利尿劑用量、避免大劑量利尿劑導(dǎo)致的不良反應(yīng)，且不會引起電解質(zhì)紊亂及腎功能損傷［17-18］。本研究結(jié)果顯示，托伐普坦治療前后患者血鉀、BUN、Cr間無差異；托伐普坦治療后患者血鈉高于托伐普坦治療前，提示在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用托伐普坦能有效升高D期心力衰竭患者血鈉，且對血鉀、腎功能無明顯影響，究其原因可能與托伐普坦與傳統(tǒng)利尿劑作用機(jī)制不同有關(guān)。

本研究結(jié)果還顯示，本組患者采用托伐普坦治療期間因血鈉升高停藥1例，提示在嚴(yán)密監(jiān)測電解質(zhì)情況下采用常規(guī)劑量托伐普坦治療是安全的，與POSE等［19］研究結(jié)果一致。MATSUZAKI等［20］采用不同劑量（15、30、45 mg/d）托伐普坦治療心力衰竭，結(jié)果顯示，托伐普坦利尿作用與劑量呈正相關(guān)，其中連續(xù)7 d采用小劑量托伐普坦（15 mg/d）治療的利尿作用最好且不良反應(yīng)最小。本組患者采用托伐普坦治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率為6.2%，未發(fā)生不良心血管事件，且出現(xiàn)的不良反應(yīng)均輕微。

綜上所述，在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用托伐普坦能有效增加D期心力衰竭患者尿量，升高血鈉，改善心功能及臨床癥狀，且對血鉀、腎功能無明顯影響，不良反應(yīng)輕微；且該藥為口服片劑，無需嚴(yán)格限制飲水，故患者用藥依從性較好。但本研究為回顧性研究，且未設(shè)立對照組，故托伐普坦治療D期心力衰竭患者的有效性及安全性仍需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。