楊 毅，李蓬秋，張學(xué)軍，鮮 楊，楊 艷，吳冀川，包明晶，張 磊，朱顯軍，曹 旭，劉麗梅

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 成都 610072)

骨質(zhì)疏松癥是由于人體骨代謝異常所致的骨礦物含量減少、骨骼微結(jié)構(gòu)退變，導(dǎo)致骨脆性增加，骨折危險(xiǎn)性明顯增加的一種疾病。對(duì)于骨質(zhì)疏松患者，其預(yù)防和治療的最終目的是避免發(fā)生骨折或再次骨折。隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，骨質(zhì)疏松性骨折越來(lái)越常見(jiàn)[1]。迄今為止，破骨細(xì)胞抑制劑二磷酸鹽在臨床中應(yīng)用廣泛，口服雙磷酸鹽的臨床研究較多。對(duì)于靜脈唑來(lái)膦酸，國(guó)外已有較多的研究報(bào)道可以降低骨質(zhì)疏松性骨折患者再次發(fā)生骨折的概率及全因死亡率[2]，并和口服雙磷酸鹽進(jìn)行對(duì)照研究，但結(jié)果多不一致。國(guó)內(nèi)多從單藥治療或與安慰劑對(duì)照進(jìn)行研究，未見(jiàn)口服及靜脈雙磷酸鹽的對(duì)照研究，本文因此觀察分析該兩種抗骨質(zhì)疏松藥物在國(guó)人中的的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料根據(jù)2014年《中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)》[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)，分析2010年7月至2013年6月我院內(nèi)分泌科收治的原發(fā)性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者120例，排除嚴(yán)重肝腎疾病、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松及惡性腫瘤者，年齡60～74歲[(67.26±6.86)歲]，入組前均未給予抗骨質(zhì)疏松藥物治療。按照治療藥物分為A組56例，年齡64～74歲[(68.52±5.48)歲]。B組64例，年齡60～74歲[(66.38±6.67)歲]。

1.2方法所有患者治療前后均口服鈣爾奇D 600 mg/d及α-D3 0.5 μg/d，共隨訪3年。A組均連續(xù)3年，每年靜脈使用唑來(lái)膦酸5 mg(商品名密固達(dá))靜滴治療1次，前后兩次用藥間隔(52±2)周，每次輸注前及第3次輸注后1年進(jìn)行腰椎及全髖骨密度(BMD)測(cè)定、骨痛VAS評(píng)分，共4次評(píng)估。B組均連續(xù)使用口服阿侖膦酸鈉1次/周，每次70 mg，共使用3年。從治療開(kāi)始，每治療52±2周進(jìn)行BMD測(cè)定及VAS評(píng)分1次，共4次評(píng)估。所有患者均采用美國(guó)Lunar Expert-XL骨密度測(cè)定儀檢測(cè)，結(jié)果以體積骨密度值(g/cm2)表示。記錄所有患者治療前及治療期間骨折的發(fā)生數(shù)量及部位。計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)：BMI=體重(kg)/身高2(m2)。按照2015年《中國(guó)骨質(zhì)疏松性骨折診療指南》[4]，通過(guò)普通X射線、螺旋CT及核磁共振評(píng)估兩組患者椎體及髖關(guān)節(jié)骨折情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，數(shù)據(jù)先經(jīng)正態(tài)分布檢驗(yàn)，偏態(tài)分布經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后再進(jìn)行分析，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。多組間的比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床資料比較兩組治療前BMD、VAS評(píng)分、體重指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料的比較

2.2兩組治療前后骨痛VAS評(píng)分變化兩組治療后VAS評(píng)分較基線均明顯降低(P<0.05)，治療第1年A組優(yōu)于B組(P<0.05)，治療第2年起兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)，表2。

表2 兩組骨痛VAS評(píng)分治療前后比較 (分)

2.3兩組治療前后腰椎及全髖骨密度變化情況兩組患者治療后1～3年腰椎及全髖骨密度較基線均有所提升(P<0.05)。A組腰椎骨密度治療次年較前1年均有所提升(P=0.026，0.032，0.041)，全髖骨密度第3次評(píng)估及第4次評(píng)估較前1年均無(wú)明顯改變(P=0.093，0.091)。B組腰椎及全髖骨密度第3次評(píng)估較治療前1年均有所提升(P=0.022，0.040)，第4次評(píng)估較前1年無(wú)明顯改變(P=0.899，0.999)。A組腰椎及全髖骨密度每年均優(yōu)于B組(P<0.05)，表3。

表3 兩組腰椎及全髖骨密度治療前后比較 (g/cm2)

2.4兩組治療前后骨折發(fā)生情況A組患者治療前發(fā)生骨折16例(28.5%)，其中單純椎體骨折12例(21.4%)，椎體合并髖部骨折4例(7.1%)。治療第1年椎體再骨折1例，后未再發(fā)生椎體骨折。B組患者治療前發(fā)生骨折20例(31.3%)，其中單純椎體骨折16例(25.0%)，椎體合并髖部骨折4例(6.3%)。治療第1年椎體再骨折2例，后未再發(fā)生椎體骨折。兩組治療后均未再出現(xiàn)髖部骨折。兩組治療后再骨折風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異(P> 0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后骨折發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是臨床常見(jiàn)的骨代謝性疾病，隨著年齡的增長(zhǎng)，雌激素水平下降，全身代謝功能降低，引起骨鈣代謝失衡，從而使得人體骨量減少、骨組織的顯微結(jié)構(gòu)產(chǎn)生退化，造成骨脆性增加、降低了骨密度[5]。由于骨質(zhì)疏松患者的骨骼變脆，容易發(fā)生斷裂，且不易愈合，使患者的臥床時(shí)間增加，再次發(fā)生骨折的幾率也相對(duì)較高。雙磷酸鹽作為廣泛應(yīng)用的抗骨質(zhì)疏松藥物，主要是通過(guò)對(duì)骨代謝中的破骨細(xì)胞活性抑制達(dá)到骨質(zhì)沉積的效果。唑來(lái)膦酸是迄今為止使用效率最高的雙磷酸鹽類藥物之一.它可以通過(guò)與骨表面的羥基磷灰石緊密結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的活動(dòng)，從而加速破骨細(xì)胞凋亡，增加鈣的吸收[6]，以此增加骨密度，降低骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)、減低新發(fā)骨折或骨折后再發(fā)骨折的風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到抗骨質(zhì)疏松治療的目的。

骨質(zhì)疏松VAS評(píng)分是臨床評(píng)估骨痛及治療效果的常用方法。目前國(guó)內(nèi)外研究均提示口服或靜脈雙磷酸鹽均可緩解骨質(zhì)疏松骨痛，這與抑制破骨細(xì)胞，減少骨動(dòng)員有關(guān)，但何種藥物占優(yōu)，目前尚無(wú)確切證據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療1年后唑來(lái)膦酸對(duì)骨痛的緩解優(yōu)于阿侖膦酸鈉，繼續(xù)治療兩者對(duì)骨痛的緩解無(wú)明顯差異，考慮與唑來(lái)膦酸具有獨(dú)特的含雙氮咪唑雜環(huán)結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)使藥物與骨表面的結(jié)合力更強(qiáng)，對(duì)于破骨細(xì)胞抑制作用占優(yōu)有關(guān)[7]。長(zhǎng)期使用后，兩種藥物均對(duì)破骨細(xì)胞產(chǎn)生明顯抑制，骨痛可得到持續(xù)緩解。

目前國(guó)內(nèi)外研究均證實(shí)，使用阿侖膦酸鈉及唑來(lái)膦酸均可改善骨代謝，提升骨密度。本研究提示，口服或靜脈雙磷酸鹽的使用，腰椎及全髖骨密度均得到改善。唑來(lái)膦酸連續(xù)使用3年，每年均可提升腰椎骨密度，阿侖膦酸鈉使用3年后，腰椎骨密度的回升開(kāi)始遲緩，且每年腰椎骨密度的改善，唑來(lái)膦酸優(yōu)于阿侖膦酸鈉，提示靜脈用雙磷酸鹽對(duì)腰椎的骨動(dòng)員及鈣磷沉積有更強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用。對(duì)于髖關(guān)節(jié)骨密度的改善，唑來(lái)膦酸靜脈使用2次后即開(kāi)始遲緩，阿侖膦酸鈉使用3年后才逐漸放緩，但每年髖關(guān)節(jié)骨密度水平仍是唑來(lái)膦酸占優(yōu)，考慮與前2次唑來(lái)膦酸輸注后髖關(guān)節(jié)骨密度回升幅度較大有關(guān)。雖然本研究結(jié)果提示唑來(lái)膦酸對(duì)骨密度的提升優(yōu)于阿侖膦酸鈉，但還需增大樣本量，延長(zhǎng)觀察時(shí)間后進(jìn)一步總結(jié)。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，若骨量丟失20%以上時(shí)極易發(fā)生骨折[8]。有報(bào)道，已發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折是再發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素，再次發(fā)生椎體骨折的相對(duì)危險(xiǎn)性增加5倍，髖部骨折相對(duì)危險(xiǎn)性增加2.8倍，外周骨折的相對(duì)危險(xiǎn)性增加1.9倍[9]。老年患者的免疫功能逐漸衰化，機(jī)體器官組織的功能不斷下降，骨折后愈合緩慢，其骨量很難在短期內(nèi)得到明顯改善，所以二次骨折的概率大大增加。此外，老年患者對(duì)骨折手術(shù)的耐受力，適應(yīng)力偏低，這也構(gòu)成了二次骨折的風(fēng)險(xiǎn)。雙磷酸鹽的使用可較好的預(yù)防骨質(zhì)疏松骨折，減少再骨折風(fēng)險(xiǎn)，有報(bào)道，阿侖膦酸鈉對(duì)于骨質(zhì)疏松患者的脊柱再發(fā)骨折具有積極預(yù)防作用，唑來(lái)膦酸對(duì)髖部骨折后的椎體骨折及非椎體骨折有較好的預(yù)防作用，能有效避免二次骨折的發(fā)生[10]。本研究提示口服或靜脈雙磷酸鹽均可減少再骨折風(fēng)險(xiǎn)，兩者并無(wú)明顯差異。因本研究?jī)H觀察3年，國(guó)外對(duì)阿侖膦酸鈉預(yù)防再骨折有超過(guò)10年的研究報(bào)道，但未見(jiàn)國(guó)內(nèi)外對(duì)唑來(lái)膦酸超過(guò)10年的報(bào)道，兩者在預(yù)防骨質(zhì)疏松再骨折方面有無(wú)差異還需長(zhǎng)期觀察。

綜上所述，雙磷酸鹽在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者中有很好的治療效果，靜脈用唑來(lái)膦酸在骨痛緩解及提升骨密度方面可能優(yōu)于阿侖膦酸鈉。定期進(jìn)行骨密度評(píng)估，進(jìn)行有針對(duì)性的抗骨質(zhì)疏松治療，對(duì)于預(yù)防骨質(zhì)疏松骨折及二次骨折具有重要的意義。