戴驍意 孫沛霖 周思遙 湯 琪 胡哲莉 黃 平★

糖尿病腎病（Diabetic kidney disease，DKD）是由糖尿病引起的以微血管病變?yōu)橹鞯牟l(fā)癥，起病隱匿而進展較快，容易演變?yōu)榻K末期腎病［1］，據(jù)統(tǒng)計，美國2005～2010年期間DKD占終末期腎病的40.4%［2］。Mogensen分期標準根據(jù)DKD的病理生理及演變過程，將DKD分為5期，其中IV期提示已經進入臨床糖尿病腎臟病期，主要表現(xiàn)為進行性顯性白蛋白尿，部分可發(fā)展為腎病綜合征［3］。目前，西醫(yī)治療DKD主要針對患者的血壓、血糖、尿蛋白等指標進行對癥治療，以期延緩糖尿病腎病的進展，而難以遏止DKD患者腎功能的惡化，而中醫(yī)治療卻能在一定程度上療效較好［4］。雷公藤多苷提取自雷公藤植物根中，包含多種化學成分，具有抗炎、免疫抑制等活性，已有多項研究表明聯(lián)用雷公藤多苷治療IV期DKD具有較好的臨床療效［5-6］，但其確切效果尚待大樣本的臨床隨機對照試驗來進一步證實。鑒于此，本研究檢索國內應用雷公藤多苷聯(lián)合治療IV期DKD的臨床隨機對照試驗并進行Meta分析，從而判斷其臨床療效和安全性。

1 臨床資料

1.1 納入標準 （1）2007～2016年的臨床隨機對照試驗（RCT）。（2）以聯(lián)用雷公藤多苷為干預措施的文獻。（3）符合DKD的診斷標準（參照1999年WHO或美國糖尿病協(xié)會ADA確立的診斷標準）的文獻，DKD的分期采用國際通用的Mogensen分期標準，即IV期。

1.2 排除標準 （1）綜述、會議論文、Meta分析（薈萃分析、系統(tǒng)評價）、專家經驗總結等文獻。（2）非臨床隨機對照試驗。（3）不符合DKD診斷或分期的標準或未明確說明診斷、分期標準的文獻。（4）以其他治療方法作為干預措施的文獻。（5）與本研究內容關聯(lián)性不大文獻。

1.3 檢測策略 以“雷公藤多苷”或“雷公藤多甙”和“糖尿病腎病”為主題詞，計算機檢索2007～2016年中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，輔以人工檢索。

1.4 文獻篩選 所有文獻均由2名研究者進行審閱評定，排除不符合納入標準的文獻后，對符合納入標準的文獻進行方法學質量評價，當2人意見不一致時交由第三方裁定或討論決定。

1.5 文獻質量評分 采用Cochrance協(xié)作網(wǎng)推薦的質量評價標準進行質量評定，包括：（1）隨機方法是否正確。（2）是否做到分配隱藏以及方法是否正確。（3）是否采用盲法。（4）有無失訪或退出，若有失訪或退出，是否有采用意向性治療（Intention to treat，ITT）分析。研究質量按照上述4條標準從高至低評定為A、B、C三個等級：（1）A級（低度偏倚）：完全滿足4條質量標準，發(fā)生各種偏倚的可能性最小。（2）B級（中度偏倚）：部分滿足其中≥1條質量標準，發(fā)生偏倚的可能性為中等。（3）C級（高度偏倚）：其中≥1條質量標準完全不滿足，發(fā)生偏倚的可能性高。

1.6 結局指標 比較分析兩組IV期DKD患者治療后的臨床療效、血漿白蛋白（ALB）、血肌酐（Scr）及不良反應。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用標準均數(shù)差（SMD）及其95%CI；計數(shù)資料采用相對危險度（RR）或比值比（OR）及其95%CI。納入研究采用卡方檢驗分析異質性，若P＞0.10，I2＜50%，說明各研究間異質性較小或不存在，采用固定效應模型；若異質性檢查P＜0.10，I2≥50%，說明各研究間存在異質性，則采用隨機效應模型合并效應量進行分析，若存在顯著臨床異質性則只進行描述性分析，最終結果采用漏斗圖和森林圖進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及方法學質量評價 通過計算機輔以手工檢索共得到1043篇文獻，通過閱讀標題、文獻來源篩除458篇，再篩除415篇重復文獻后，對剩余的170篇進行全文閱讀后，篩除159篇，最后共有11篇文獻納入Meta分析，包括859例IV期DKD患者，見圖1，但方法學質量評價顯示納入研究的質量并不高，僅2篇文獻被評為B級，9篇被評為C級，見表1。其中，僅2個試驗交代了采用隨機數(shù)字表法，其余試驗均只有“隨機”字樣；11篇文獻均未描述是否采用分配方案隱藏及盲法，也均未提及是否有失訪和退出。所有試驗均提及各組在性別、年齡、病程等基線方面無統(tǒng)計學差異。

圖1 聯(lián)合應用雷公藤多苷治療Ⅳ期DKD隨機對照試驗文獻篩選流程圖

表1 納入研究文獻的方法學質量評價

2.2 Meta分析結果 （1）臨床總有效率：6項試驗比較了聯(lián)用雷公藤多苷片的總體有效率。其中1項研究［15］對照組為單用AECI/ARB，干預組為AECI/ARB聯(lián)合雷公藤多苷；1項研究［9］對照組為纈沙坦+黃葵膠囊，干預組為在此基礎上加用雷公藤多苷；1項研究［10］西藥組為纈沙坦膠囊，中藥組為芪藤地黃顆粒，聯(lián)合組為芪藤地黃顆粒聯(lián)合雷公藤多苷片；3項研究［12-14］對照組為纈沙坦治療，干預組在此基礎上應用黃芪湯聯(lián)合雷公藤多苷治療。對6組進行分析，異質性檢驗顯示組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.67，I2=0%），采用固定效應模型分析，結果顯示：聯(lián)用雷公藤多苷治療IV期DKD總體有效率明顯高于對照組（OR=0.26，95%CI［0.16，0.44］）。倒漏斗圖（見圖2）顯示所有樣本均在倒漏斗型之內，左右基本對稱，遵循了小樣本在下，大樣本在上且集中的原則，提示資料無明顯發(fā)表偏倚。（2）ALB：8項研究描述了該數(shù)據(jù)：在對照組使用ACEI/ARB的基礎上，3項研究［11，15，17］干預措施為加用雷公藤多苷，3項研究［12-14］干預措施為加黃芪湯聯(lián)用雷公藤多苷，1項研究［8］為加祛風法中藥湯劑聯(lián)合雷公藤多苷；1項研究［9］對照組為纈沙坦聯(lián)合黃葵膠囊，干預措施為在對照組基礎上加用雷公藤多苷?，F(xiàn)將干預措施為加用雷公藤多苷的3項研究進行分析，異質性檢驗顯示組間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.09，I2=59%），采用隨機效應模型合并效應量（Z=4.41，P＜0.0001），結果顯示：聯(lián)用雷公藤多苷較單用ACEI/ARB更能降低IV期DKD 患者的 ALB（SMD=6.37，95%CI［3.54，9.20］）。（3）血肌酐（Scr）：10項研究描述了該數(shù)據(jù)：在對照組使用ACEI/ARB的基礎上，3項研究［7，15，17］干預措施為加用雷公藤多苷，3項研究［12-14］干預措施為加黃芪湯聯(lián)用雷公藤多苷，1項研究［8］為加祛風法中藥湯劑聯(lián)合雷公藤多苷；1項研究［9］對照組為纈沙坦聯(lián)合黃葵膠囊，干預措施為在對照組基礎上加用雷公藤多苷；1項研究［10］西藥組為纈沙坦膠囊，中藥組為芪藤地黃顆粒，聯(lián)合組為芪藤地黃顆粒聯(lián)合雷公藤多苷片；1項研究［16］對照組為ARB，黃葵膠囊組為ARB聯(lián)用黃葵膠囊，聯(lián)合組為在此基礎上加用雷公藤多苷?，F(xiàn)將對照組為“ARB/ACEI+黃葵膠囊”，干預組為“ACEI/ARB+黃葵膠囊+雷公藤多苷”的2項研究進行分析，：異質性檢驗顯示組間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.008，I2=86%），故采用隨機效應模型合并效應量（Z=1.02，P=0.31＞0.05），結果顯示：聯(lián)用雷公藤多苷對降低IV期DKD患者的Scr無臨床意義（SMD=-6.78，95%CI［-19.84，6.28］），這與其他相關雷公藤多苷治療DKD的Meta分析結論一致［18-20］。（4）不良反應：納入的研究中有5個明確報道了聯(lián)用雷公藤多苷后的不良反應，聯(lián)合用藥組有9例［11，15-16］出現(xiàn)輕度肝功能異常，10 例［9，15-17］出現(xiàn)輕度胃腸道癥狀，5 例［9，16］出現(xiàn)白細胞數(shù)降低；對照組10例［9，15-16］出現(xiàn)輕度胃腸道癥狀，2例［15］出現(xiàn)頭暈，上述患者經對癥處理后均好轉，未對試驗結果產生影響，對5個研究進行分析，異質性檢驗顯示組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.49，I2=0%），故采用固定效應模型分析，結果顯示：聯(lián)用雷公藤多苷治療時，不良反應的發(fā)生率更高（OR=1.23，95%CI［0.58，2.59］）。（5）敏感性分析：由于所納入的文獻多為低質量研究，所有研究均未詳細描述分配隱藏方法和是否采用盲法，故未能依次進行敏感性分析。

圖 2 偏倚性檢查漏斗圖（臨床總有效率）

3 討論

糖尿病在中醫(yī)上屬于“消渴病”的范疇，中醫(yī)對糖尿病腎病早有認識，《圣濟總錄》中提及“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常，開闔不利，水液聚于體內而出現(xiàn)水腫”，故糖尿病腎病在某種程度上也屬于 “消渴”、“水腫”、“尿濁”的范疇，而糖尿病腎病又存在標實病機，包括血淤、濁毒、熱結等，在治療上需要根據(jù)相應病機進行診治［21］。而西方醫(yī)學認為糖尿病腎病主要以血管病變?yōu)橹鳎缙谀I小球濾過率增加，尿中出現(xiàn)微量白蛋白，隨著病程的延長開始出現(xiàn)持續(xù)蛋白尿。雷公藤多苷可以抑制炎性細胞和炎癥因子來降低炎癥反應，從而改善腎臟病理變化，故聯(lián)用雷公藤多苷可以有效減少大量尿蛋白期（IV期）的尿蛋白［22］。除此之外，雷公藤多苷還能通過抑制細胞免疫和體液免疫，減少抗原抗體復合物的沉積，維持腎小球基底膜屏障的完整性［23］，所以聯(lián)用雷公藤多苷治療DKD可以有效延緩甚至遏制其進展。

本Meta分析結果提示：聯(lián)用雷公藤多苷治療IV期DKD的臨床總有效率明顯高于對照組；聯(lián)用雷公藤多苷較單用ACEI/ARB更能降低IV期DKD患者的ALB；但在降低Scr方面無臨床價值，不良反應的發(fā)生率也高于對照組，但經對癥處理均好轉，未影響試驗結果?？梢姡?lián)用雷公藤多苷治療IV期DKD在提高臨床療效、降低ALB方面具有優(yōu)勢。

本Meta分析也存在以下不足：（1）樣本量偏小，且納入的研究均為國內研究，分析結果的外推性不大。（2）多數(shù)研究隨機分組方法不清楚，未實施分配隱藏、盲法、沒有報道失訪或退出，有退出的情況也未進行ITT，可能存在測量偏倚、選擇性偏倚等。（3）各對照組“降糖、降血壓、調脂”的具體措施和藥物未具體描述或未能一致。因此，本Meta分析的結果需要謹慎對待。