劉連棟 劉淑蓮

摘 要：腫瘤是一種基因病，并非是遺傳的；惡性腫瘤生長(zhǎng)迅速，無(wú)限增殖分化，威脅生命。抗腫瘤抑制劑藥物的研究成為近幾年來(lái)抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)，本文整合國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，現(xiàn)就抗腫瘤抑制劑的分類和作用機(jī)理進(jìn)行分析和總結(jié)，并系統(tǒng)闡述腫瘤抑制劑的研究進(jìn)展和發(fā)展趨勢(shì)。

關(guān)鍵詞：抗腫瘤；作用機(jī)制；抑制劑

1 前言

當(dāng)前隨著多種因素的影響，腫瘤的發(fā)病率逐年攀升，已是威脅人類生命健康的常見病、多發(fā)病?，F(xiàn)如今的抗腫瘤藥物在提高患者生存時(shí)間和改善生活質(zhì)量方面取得了重大的突破性進(jìn)展，但是這些抗腫瘤藥物因選擇性差而導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用，同時(shí)耐藥性的產(chǎn)生等缺點(diǎn)極大地影響了抗腫瘤藥物的臨床療效。因此，只有對(duì)腫瘤的作用機(jī)制更加了解，生成相應(yīng)的抗腫瘤抑制劑已經(jīng)成為全世界科學(xué)工作者正在積極探索研究的重大課題。下面對(duì)目前已發(fā)現(xiàn)的幾類抗腫瘤抑制劑及作用機(jī)制作一綜述。

2 抗腫瘤抑制劑的分類

2.1 小分子激酶抑制劑

激酶在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和凋亡過(guò)程中起著重要作用，因此，研發(fā)相關(guān)的激酶抑制劑調(diào)控相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路已是現(xiàn)今抗腫瘤藥物開發(fā)的趨勢(shì)。以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中關(guān)鍵激酶為靶點(diǎn)的新型靶向藥物，具有高效、低毒、特異性強(qiáng)的特點(diǎn)，成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研發(fā)的重點(diǎn)。它們中絕大多數(shù)為酪氨酸激酶抑制劑，除此之外，還有絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑和蛋白激酶抑制劑。

2.1.1 酪氨酸蛋白激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）

酪氨酸激酶屬于蛋白激酶（PTK）家族，按其結(jié)構(gòu)可以分為兩大類：受體酪氨酸蛋白激酶（receptor proteintyrosine kinase， RPTK）和非受體酪氨酸蛋白激酶（non-receptor protein tyrosine kinase， NRPTK）。

2.1.1.1 受體蛋白酪氨酸激酶抑制劑機(jī)制

受體酪氨酸蛋白激酶 c-Met在細(xì)胞的增殖、代謝以及腫瘤的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)移、血管生成中扮演著重要角色，c-Met成為抗腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。研究表明c-Met 不僅在多種惡性腫瘤中有異常表達(dá)，調(diào)節(jié)著腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移和凋亡過(guò)程，而且與多種膜受體間存在相互作用（cross-talk）。研究表明，c-Met與膜受體間的相互作用影響信號(hào)分子的作用，進(jìn)一步影響腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和新生血管的生成過(guò)程，從而導(dǎo)致腫瘤耐藥性的出現(xiàn)。大量研究證實(shí)c-Met信號(hào)通路與腫瘤耐藥性相關(guān)，這為多靶點(diǎn)激酶抑制劑的開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。

目前針對(duì)c-Met通路的抗腫瘤治療藥物有兩種：一種是抗HGF或c-Met的單克隆抗體；一種是針對(duì)c-Met的小分子抑制劑。

2.1.1.2 非受體蛋白酪氨酸激酶抑制劑機(jī)制

非受體型PTK是細(xì)胞漿中的具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)。非受體型酪氨酸激酶蛋白（PTK）介導(dǎo)的信號(hào)傳遞在T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和粒細(xì)胞激活的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，其基因結(jié)構(gòu)或基因表達(dá)的異常是某些免疫缺陷性疾病和免疫增殖性疾病的發(fā)生原因。非受體型PTK在免疫淋巴細(xì)胞信號(hào)傳遞中的作用有兩種：一是非受體型PTK在T淋巴細(xì)胞信號(hào)傳遞中阻止細(xì)胞磷酸化的作用；二是非受體型PTK在B細(xì)胞信號(hào)傳遞中阻止細(xì)胞磷酸化的作用。

2.1.1.3 蛋白酪氨酸激酶抑制劑的代表藥物

美國(guó)FDA自2001年至今，已經(jīng)相繼批準(zhǔn)了伊馬替尼（imatinib，STI-571）、達(dá)沙替尼（dasatinib，Sprycel）、吉非替尼（gefitinib，Iressa）、厄洛替尼（erlotinib，Tarceva）、索拉非尼（sorafenib，Nexavar）、舒尼替尼（sunitinib，Sutent、拉帕替尼（laptinib，Tykerb）、尼洛替尼（nilotinib，Tasigna）和帕唑帕尼（pazopanib，GW-786034）9個(gè)小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）上市。

2.1.2 絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑

絲氨酸/蘇氨酸酶蛋白激酶Raf-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是近年來(lái)研究得最為活躍的信號(hào)傳導(dǎo)通路之一，該通路廣泛參與了細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡和耐藥等過(guò)程， 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Raf-1抑制劑分子結(jié)構(gòu)是一種雙芳香基的脲類，與傳統(tǒng)的化療藥物不同，它選擇性阻斷絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Raf-1，具有廣泛抗人類腫瘤活性，還具有良好的口服生物利用度和低毒性。

2.1.2.1 絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑作用機(jī)制

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶-5（cyclin-dependent kinase-5，Cdk5）是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，參與神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育和信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控。細(xì)胞周期調(diào)控、轉(zhuǎn)錄起始和某些特定代謝級(jí)聯(lián)反應(yīng)控制等過(guò)程都需要Cdks參與調(diào)控。Cdk5k可以調(diào)控腫瘤的遷移、發(fā)生、分化、凋亡、和轉(zhuǎn)錄過(guò)程。其中Cdk5除了可以調(diào)控細(xì)胞遷移，還可以調(diào)控細(xì)胞偽足的生成，抑制癌細(xì)胞浸潤(rùn)。實(shí)驗(yàn)證明，抑制Cdk5的活性可以顯著降低胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

2.1.2.2 絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑代表藥物

2013年FDA批準(zhǔn)的達(dá)拉非尼（Dabrafenib，Tafinlar?，GlaxoSmithKline）屬于嘧啶胺類化合物，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和不適合手術(shù)治療的黑色素瘤患者。

2.2 組蛋白去乙?；敢种苿?/p>

組蛋白去乙酰化酶抑制劑（Histone deacetylase inhibitor， HDACi）作為一種高效低毒的靶向抗腫瘤藥物正日益引起人們的廣泛關(guān)注。

2.2.1 組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑作用機(jī)制

目前已知組蛋白去乙?；敢种苿┩ㄟ^(guò)抑制組蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase， HDACs）調(diào)節(jié)組蛋白和非組蛋白的乙?；?，從而達(dá)到調(diào)控基因表達(dá)的目的，以逆轉(zhuǎn)變異細(xì)胞表型、抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和/或凋亡。一方面，HDACi可通過(guò)對(duì)核心組蛋白的乙酰化，調(diào)整染色質(zhì)結(jié)構(gòu)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)全基因表達(dá)的影響，即：染色質(zhì)重塑；另一方面，HDACi通過(guò)對(duì)參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄的非組蛋白的乙?；瘉?lái)影響基因的表達(dá)，進(jìn)行其特有的“腫瘤轉(zhuǎn)錄治療”。組蛋白去乙?；敢种苿┛梢砸龑?dǎo)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)停滯、分化和凋亡，是很有前途的癌癥治療藥物。HDACi選擇性作用于變異細(xì)胞，除了誘導(dǎo)靶細(xì)胞周期阻滯、促分化、誘導(dǎo)凋亡外，還誘導(dǎo)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。與傳統(tǒng)的化療藥物相比，用HDAC抑制劑對(duì)血液和實(shí)體腫瘤進(jìn)行治療，顯示了良好的療效，副作用很少，具有較大的優(yōu)勢(shì)。然而，HDAC抑制劑作為一種新型的靶向抗癌藥，其機(jī)制尚待進(jìn)一步闡明。

2.2.2 組蛋白去乙?；敢种苿┐硭幬?/p>

HDAC抑制劑具有很好的抗腫瘤活性，能抑制多種腫瘤生長(zhǎng)，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，大致可分為四大類：①異羥肟酸類：vorinostat，TSA，belinostat 等；②苯甲酰胺類：MS-275和mocetinostat等；③環(huán)肽類：depsipeptide（FK228）和Trapoxin等；④短鏈脂肪酸：丙戊酸（VPA）等。

2.3 血管生成抑制劑

血管生成抑制劑與傳統(tǒng)的化療藥物抑制腫瘤細(xì)胞相比，能夠直接抑制血管生成，這將在抗腫瘤轉(zhuǎn)移方面有廣闊的前景。

血管生成抑制劑的作用機(jī)制：

腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤治療失敗的主要原因。根據(jù)腫瘤血管生成理論，當(dāng)實(shí)體腫瘤直徑>2 mm 時(shí)需誘導(dǎo)新的血管生成以獲取血供，否則腫瘤將會(huì)因缺血、缺氧而壞死，因此血管生成抑制劑有很好的療效。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是作用最強(qiáng)、特異性最高的促血管生成因子，并且目前成熟的抗腫瘤血管生成靶點(diǎn)只有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）號(hào)傳導(dǎo)通路。根據(jù)血管生成抑制劑作用靶點(diǎn)不同，將其分為以下8種：

①直接作用于受體酪氨酸激酶（protein-tyrosine kinases，PTK）抑制劑；②直接作用于核酸（RNA）的抑制劑；③直接作用于 VEGF的抑制劑；④作用于基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；⑤直接作用于新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的抑制劑；⑥作用于整合素蛋白的拮抗劑；⑦非特異性血管生成抑制劑；⑧天然藥物及其成分中具有潛在抑制血管生成的物質(zhì)。在所有的抗血管生成抑制劑中，PTK 抑制劑和中藥占主要的優(yōu)勢(shì)，由于多數(shù)PTK抑制劑對(duì)多種PTK靶點(diǎn)有抑制作用，因此抗腫瘤活性較高，同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生一些不可預(yù)知的不良反應(yīng)。

2.4 腫瘤壞死因子α抑制劑

腫瘤壞死因子（TNF）α是一種在多種生物效應(yīng)中起作用的細(xì)胞因子，主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和胸腺依賴淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，分為溶解型和膜結(jié)合型。

TNFα抑制劑作用機(jī)制：

TNFα通過(guò)與其受體（TNFR）特異性結(jié)合引起一系列細(xì)胞因子改變，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)促細(xì)胞生長(zhǎng)和程序性細(xì)胞死亡并促進(jìn)牙周炎、種植體周圍炎以及局限性腸炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病發(fā)展的作用。TNFα抑制劑分為大分子抑制劑和活性小分子抑制劑，而大分子抑制劑主要由單克隆抗體類和其他蛋白質(zhì)類組成。活性小分子抑制劑主要包括TACE抑制劑和P38促絲裂原激活蛋白激酶（mitogen- activated protein kinase，MAPK）抑制劑。但其作用機(jī)制依然在研究過(guò)程中，有許多問題尚待解決。

2.5 聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（poly（ADP-ribose）polymerase，PARP）抑制劑

PARP是當(dāng)今癌癥治療的一個(gè)新靶點(diǎn)，其能夠催化ADP-核糖單元從煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD +）轉(zhuǎn)移至各種受體蛋白。

PARP抑制劑作用機(jī)制：

PARP參與DNA修復(fù)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控，不但在調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和死亡過(guò)程中具有關(guān)鍵作用，同時(shí)也是腫瘤發(fā)展和炎癥發(fā)生過(guò)程中的主要轉(zhuǎn)錄因子。PARP在堿基切除修復(fù)的DNA單鏈缺口（SSBs）修復(fù)中具有關(guān)鍵作用，抑制其活性能夠增強(qiáng)放療和DNA損傷類化療藥物的效果。大量的臨床試驗(yàn)證明：該類藥物毒副作用小、效果明確且短期耐受性良好，對(duì)于癌癥治療前景廣闊。PARP在DNA損傷的識(shí)別和信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中具有非常重要的作用，PARP 抑制劑能選擇性殺傷DNA同源重組修復(fù)缺陷型腫瘤細(xì)胞。

3 前景展望

癌癥的靶向治療已經(jīng)是該研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)，其應(yīng)用前景非常廣泛，靶向藥物有酪氨酸激酶抑制劑、血管生成抑制劑、mTOR 信號(hào)通路阻斷劑以及表觀遺傳途徑干預(yù)等，靶向藥物對(duì)正常細(xì)胞的影響相對(duì)較小，因此具有很好的應(yīng)用價(jià)值。只有對(duì)腫瘤的作用機(jī)制了解的更多更徹底，才能設(shè)計(jì)出療效好，生物利用度高，毒性小的抗腫瘤抑制劑藥物。經(jīng)調(diào)查研究，近年來(lái)進(jìn)行多個(gè)藥物的聯(lián)合應(yīng)用和針對(duì)某通路多靶點(diǎn)的藥物的開發(fā)研究已成為趨勢(shì)。