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        右旋雷貝拉唑鈉對(duì)大鼠消化性潰瘍的藥效研究

        2018-10-20 08:01:18林曉冬鄭曉霞房紹英程艷玲郭秀麗
        食品與藥品 2018年5期
        關(guān)鍵詞:右旋貝拉左旋

        林曉冬,劉 娜,劉 純,鄭曉霞,房紹英,程艷玲,郭秀麗

        (1. 山東大學(xué) 藥學(xué)院,山東 濟(jì)南 250001;2. 山東省藥學(xué)科學(xué)院 新藥評(píng)價(jià)中心,山東 濟(jì)南 250101)

        消化性潰瘍?。╬eptic ulcer disease ,PUD)主要發(fā)生于胃和十二指腸,是由胃酸、胃蛋白酶自身消化所致的黏膜局限性組織缺損、炎癥與壞死性病變,深達(dá)黏膜肌層[1]。公認(rèn)的PUD的發(fā)病機(jī)制有:幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)感染、胃酸及胃蛋白酶等損傷因子和黏膜自身保護(hù)能力的降低[2-3]。

        右旋雷貝拉唑[dexrabeprazole,R-(+)-rabeprazole]是新型苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI),通過抑制胃酸分泌的限速酶H+, K+-ATP酶(H+, K+-ATPase)起到抑制胃酸的作用。右旋雷貝拉唑是雷貝拉唑旋光異構(gòu)體的右旋體,雷貝拉唑本身具有受肝臟CYP2C19 基因多態(tài)性的影響小、H+, K+-ATP酶亞基結(jié)合位點(diǎn)多等優(yōu)勢(shì)[4]。與其他已上市的PPI單一旋光異構(gòu)體埃索拉唑、右旋蘭索拉唑、左旋泮托拉唑相比,右旋雷貝拉唑具有個(gè)體差異小、起效更快、藥效持久等優(yōu)勢(shì)[5]。因此右旋雷貝拉唑有可能成為治療PUD的首選藥物之一。

        已有研究表明,右旋雷貝拉唑鈉對(duì)胃食管反流病、非甾體抗炎藥引起的胃潰瘍有顯著的抑制作用,是主要藥效活性成分[6-7]。我們采用大鼠潰瘍模型對(duì)右旋雷貝拉唑鈉、左旋雷貝拉唑鈉及消旋雷貝拉唑鈉治療消化性潰瘍的作用進(jìn)行了對(duì)比研究,為右旋雷貝拉唑鈉相關(guān)臨床研究和開發(fā)提供參考。

        1 儀器與材料

        1.1 儀器

        AY220型電子分析天平(日本島津公司);YP3001N型電子天平,JY1002型電子天平(上海精密科學(xué)儀器公司)。

        1.2 藥物和試劑

        注射用右旋雷貝拉唑鈉(山東省藥學(xué)科學(xué)院,批號(hào):130403);注射用左旋雷貝拉唑鈉(山東省藥學(xué)科學(xué)院,批號(hào):20130401),注射用雷貝拉唑鈉(山東省藥學(xué)科學(xué)院,批號(hào)120101)。0.9 %氯化鈉注射液(辰欣藥業(yè),批號(hào)1212055301);冰乙酸(天津廣成,批號(hào)20120409);戊巴比妥鈉(德國(guó)默克公司,批號(hào)100808)。

        1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和環(huán)境設(shè)施

        SPF級(jí)CD(SD)大鼠210 只,雌雄各半,北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供。飼養(yǎng)環(huán)境:SPF級(jí),室溫20~25 ℃,日溫差≤3 ℃,換氣次數(shù)10~20次/h,濕度40 %~70 %,壓強(qiáng)梯度20~50 Pa,晝夜明暗交替照明12 h/12 h。

        2 方法

        2.1 大鼠胃酸分泌功能

        健康CD(SD)大鼠70只,禁食不禁水24 h后,按性別、體重隨機(jī)分為7組,即右旋雷貝拉唑鈉0.9,1.8,3.6 mg/kg組,左旋雷貝拉唑鈉對(duì)照組,雷貝拉唑鈉對(duì)照組,模型對(duì)照組,假手術(shù)組,每組10只,雌雄各5只。

        造模前各組大鼠經(jīng)尾靜脈注射相應(yīng)的藥物溶液1次(5 ml/kg),模型對(duì)照組和假手術(shù)組同法給予生理鹽水。給藥完畢1 h后,各組大鼠以1 %戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉,將動(dòng)物仰臥固定,腹部手術(shù)區(qū)碘伏消毒,醫(yī)用酒精脫碘。取腹部劍突下正中切口,鈍頭鑷子將胃引出腹腔,避開血管,在幽門和十二指腸的交界處穿線將幽門結(jié)扎。將胃放回原位,縫合腹壁切口,碘伏消毒。術(shù)后將動(dòng)物放回飼養(yǎng)籠,禁食禁水5 h后,麻醉處死大鼠,摘取全胃,收集胃液,3000 r/min離心20 min。取全部上清,量其體積,酸堿滴定法測(cè)定胃總酸含量,計(jì)算胃酸總分泌量、pH值及胃酸分泌抑制率[8-9]。

        2.2 大鼠幽門結(jié)扎型胃潰瘍

        健康CD(SD)大鼠70只,禁食不禁水54 h后,分組、給藥、手術(shù),方法同2.1項(xiàng)。術(shù)后禁食禁水18 h后,麻醉處死各組大鼠。摘取全胃,沿胃大彎剪開胃腔,以生理鹽水輕柔漂洗后,測(cè)量判定胃黏膜面潰瘍程度,計(jì)算胃潰瘍指數(shù)、胃潰瘍抑制率。

        胃潰瘍指數(shù)評(píng)分采用Guth法[10]:斑點(diǎn)糜爛計(jì)1分,糜爛長(zhǎng)度<1 mm計(jì)2分,1~2 mm計(jì)3分,2~4 mm計(jì)4分,>4 mm計(jì)5分。寬度>1 mm時(shí),分值×2。胃潰瘍抑制率=(模型對(duì)照組潰瘍指數(shù)-給藥組潰瘍指數(shù))/模型對(duì)照組潰瘍指數(shù)×100 %。

        2.3 大鼠乙酸型十二指腸潰瘍

        健康CD(SD)大鼠70只,禁食不禁水24 h后,分組,方法同2.1項(xiàng)。動(dòng)物麻醉后,仰臥位固定于手術(shù)板,腹部手術(shù)區(qū)碘伏消毒,醫(yī)用酒精脫碘。劍突下1 cm正中切口,暴露十二指腸。將一內(nèi)徑5 mm的醫(yī)用級(jí)聚丙烯管的光滑切面緊貼十二指腸起始部漿膜面,向管內(nèi)注入70 %乙酸60 μl,30 s后移出聚丙烯管,迅速用無菌吸水棉吸去殘留的乙酸,用10 ml生理鹽水沖洗并引流后,縫合腹壁。各組大鼠經(jīng)尾靜脈注射相應(yīng)的藥物溶液(5 ml/kg),模型對(duì)照組和假手術(shù)組同法給予生理鹽水。每天給藥1 次,連續(xù)7 d。

        末次給藥2 h后,麻醉處死,取出胃及十二指腸上部。從乙酸貼敷的對(duì)面縱行剖開十二指腸,以生理鹽水輕柔漂洗后,測(cè)量十二指腸潰瘍的長(zhǎng)徑和短徑,計(jì)算十二指腸潰瘍面積、十二指腸潰瘍抑制率。十二指腸潰瘍面積=π×長(zhǎng)徑×短徑/4[11]。十二指腸潰瘍抑制率=(模型對(duì)照組潰瘍面積-給藥組潰瘍面積)/模型對(duì)照組潰瘍面積×100 %。

        2.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

        試驗(yàn)數(shù)據(jù)使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析,以±s表示,數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布,且方差齊,采用LSD檢驗(yàn)。P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        3 結(jié)果

        3.1 胃酸總分泌量、pH值及胃酸分泌抑制率

        與模型組比較,右旋雷貝拉唑鈉1.8,3.6 mg/kg組和雷貝拉唑鈉3.6 mg/kg組胃酸總分泌量均顯著減少(P<0.01),右旋雷貝拉唑鈉1.8,3.6 mg/kg組和雷貝拉唑鈉3.6 mg/kg組胃液pH值顯著升高(P<0.05,P<0.01)。本試驗(yàn)條件下,假手術(shù)組個(gè)體動(dòng)物胃酸分泌量過少,本測(cè)試方法不適用。右旋雷貝拉唑鈉1.8 mg/kg組胃酸總分泌量、胃液pH均優(yōu)于左旋雷貝拉唑鈉1.8 mg/kg組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。右旋雷貝拉唑鈉3.6 mg/kg組胃酸總分泌量、胃液pH均優(yōu)于雷貝拉唑鈉3.6 mg/kg組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。胃酸分泌抑制率由高到低順序?yàn)椋河倚棕惱蜮c3.6 mg/kg組>雷貝拉唑鈉3.6 mg/kg組>右旋雷貝拉唑鈉1.8 mg/kg組>右旋雷貝拉唑鈉0.9 mg/kg組>左旋雷貝拉唑鈉1.8 mg/kg組>模型對(duì)照組。具體結(jié)果見表1。

        表1 右旋雷貝拉唑鈉對(duì)單純幽門結(jié)扎大鼠胃酸分泌的影響(±s,n=10)

        表1 右旋雷貝拉唑鈉對(duì)單純幽門結(jié)扎大鼠胃酸分泌的影響(±s,n=10)

        注:*P<0.05,** P<0.01 vs 模型組

        /mg·kg-1胃酸總分泌量/μmol·h-1pH值胃酸分泌抑制率/%假手術(shù)組 - - - -模型對(duì)照組 - 93.12±29.83 1.02±0.11 0.00右旋雷貝拉唑鈉組組別 劑量0.9 65.22±49.51 1.12±0.14 29.96 1.8 50.02±28.25** 1.17±0.16* 46.28 3.6 39.32±32.99** 1.30±0.19** 57.77 1.8 70.38±34.44 1.05±0.10 24.42雷貝拉唑鈉組 3.6 46.24±31.38** 1.24±0.21** 50.34左旋雷貝拉唑鈉組

        3.2 胃潰瘍指數(shù)、胃潰瘍抑制率

        幽門結(jié)扎型胃潰瘍大鼠單次尾靜脈注射給藥5 h后,與模型組比較,右旋雷貝拉唑鈉1.8、3.6 mg/kg組和雷貝拉唑鈉3.6 mg/kg組潰瘍指數(shù)顯著降低(P<0.05,P<0.01)。右旋雷貝拉唑鈉1.8 mg/kg組胃潰瘍指數(shù)、胃潰瘍抑制率均優(yōu)于左旋雷貝拉唑鈉1.8 mg/kg組。右旋雷貝拉唑鈉3.6 mg/kg組胃潰瘍指數(shù)、胃潰瘍抑制率均優(yōu)于雷貝拉唑鈉3.6 mg/kg組。胃潰瘍抑制率由高到低順序?yàn)椋河倚棕惱蜮c3.6 mg/kg組>雷貝拉唑鈉3.6 mg/kg組>右旋雷貝拉唑鈉1.8 mg/kg組>左旋雷貝拉唑鈉1.8 mg/kg組>右旋雷貝拉唑鈉0.9 mg/kg組>模型對(duì)照組。具體結(jié)果見表2。

        表2 右旋雷貝拉唑鈉對(duì)大鼠胃潰瘍的影響(±s,n=10)

        表2 右旋雷貝拉唑鈉對(duì)大鼠胃潰瘍的影響(±s,n=10)

        注:*P<0.05,** P<0.01 vs 模型組

        /mg·kg-1胃潰瘍指數(shù)胃潰瘍抑制率/%假手術(shù)組 - - -模型對(duì)照組 - 44.1±13.65 0.00右旋雷貝拉唑鈉組組別 劑量0.9 35.7±18.06 19.05 1.8 23.3±11.64* 47.17 3.6 15.6± 9.03** 64.63左旋雷貝拉唑鈉組 1.8 33.3±17.04 24.49雷貝拉唑鈉組 3.6 23.0±8.27* 47.85

        3.3 十二指腸潰瘍面積、十二指腸潰瘍抑制率

        乙酸型十二指腸潰瘍大鼠經(jīng)尾靜脈注射給藥7 d后,與模型組比較,右旋雷貝拉唑鈉1.8,3.6 mg/kg組、雷貝拉唑鈉3.6 mg/kg組的十二指腸潰瘍面積顯著降低(P<0.01)。與左旋雷貝拉唑鈉1.8 mg/kg組比較,右旋雷貝拉唑鈉1.8 mg/kg組十二指腸潰瘍面積顯著降低(P<0.01),十二指腸潰瘍抑制率明顯升高。右旋雷貝拉唑鈉3.6 mg/kg組十二指腸潰瘍指數(shù)、十二指腸潰瘍抑制率均優(yōu)于雷貝拉唑鈉3.6 mg/kg組。十二指腸潰瘍抑制率由高到低順序?yàn)椋河倚棕惱蜮c3.6 mg/kg組>雷貝拉唑鈉3.6 mg/kg組>右旋雷貝拉唑鈉1.8 mg/kg組>右旋雷貝拉唑鈉0.9 mg/kg組>左旋雷貝拉唑鈉1.8 mg/kg組>模型對(duì)照組。具體結(jié)果見表3。

        表3 右旋雷貝拉唑鈉對(duì)大鼠十二指腸潰瘍的影響( ±s,n=10)

        表3 右旋雷貝拉唑鈉對(duì)大鼠十二指腸潰瘍的影響( ±s,n=10)

        注:** P<0.01 vs 模型組;△△P<0.01 vs 左旋雷貝拉唑鈉組

        組別 劑量/mg·kg-1十二指腸潰瘍面積/mm2十二指腸潰瘍抑制率/%假手術(shù)組 - - -模型對(duì)照組 - 6.04±1.37 0.00右旋雷貝拉唑鈉組0.9 4.98±1.33 17.63 1.8 4.09±0.86**△△ 32.42 3.6 2.82±0.63** 53.34左旋雷貝拉唑鈉組 1.8 5.81±1.94 3.88雷貝拉唑鈉組 3.6 3.90±0.97** 35.51

        4 討論

        H+, K+-ATP酶位于胃壁黏膜層,能以大約每小時(shí)1 %的速度重新生成,每天可生成25 %,半衰期約50 h,由于H+, K+-ATP酶是胃酸分泌的限速酶,因此H+,K+-ATP酶抑制劑是目前最有效的抑制胃酸的藥物[12]。PPI是目前治療Hp感染、胃食管反流病、吻合口潰瘍、慢性胃炎和卓-艾綜合征等胃酸相關(guān)性疾病的首選藥物和重要的診斷手段[13-14],對(duì)非甾體抗炎藥引起的胃潰瘍同樣有效[15]。

        研究表明,雷貝拉唑鈉主要通過非酶途徑代謝,其異構(gòu)體的大鼠和犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無性別差異,且無構(gòu)型轉(zhuǎn)化[16-17]。不同異構(gòu)體在犬體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線存在差異[18],其原因可能是細(xì)胞色素P450 CYP2C18、CYP2C21的基因型在不同種屬間存在差異所致[19-20]。相比左旋雷貝拉唑,CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)右旋雷貝拉唑的影響更大[21]。右旋雷貝拉唑?qū)+, K+-ATP酶活性抑制作用強(qiáng)于左旋雷貝拉唑,且在水應(yīng)激潰瘍模型、吲哚美辛誘導(dǎo)潰瘍模型和幽門結(jié)扎模型中具有優(yōu)勢(shì)[22]。

        本研究結(jié)果表明,右旋雷貝拉唑鈉1.8,3.6 mg/kg通過抑制胃酸分泌、減少胃酸總分泌量、升高胃液pH,對(duì)胃潰瘍、十二指腸潰瘍均具有抑制作用。雷貝拉唑鈉臨床已知的不良反應(yīng)有:腹瀉、頭痛、鼻炎、咽炎、惡心、腹痛、血清胃泌素水平升高等,但組織學(xué)改變不顯著,腎功能損害和輕中度肝功能損害無需調(diào)整劑量[23]。由于右旋雷貝拉唑鈉潛在臨床的不良反應(yīng)和藥物相互作用的報(bào)道較少,應(yīng)得到重視。在仿制藥臨床前藥理毒理學(xué)評(píng)價(jià)過程中,針對(duì)藥物的自身特點(diǎn)具體問題具體分析,結(jié)合藥物臨床信息進(jìn)行評(píng)估和預(yù)測(cè)同樣具有十分重要的意義[24]。

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