陸云飛 ，葉佩燕 ，孫劍勇 ，陳曉蓉 ，陳建杰 △

1上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203；2上海市公共衛(wèi)生臨床中心；3復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

乙肝病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染呈世界性流行，據(jù)WHO報(bào)道：全球約有20億人感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者［1］。我國(guó)為HBV感染高流行地區(qū)，現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9 300萬(wàn)，其中慢性HBV患者約2 000萬(wàn)例［2］。乙肝目前乃至未來(lái)數(shù)十年依然是危害我國(guó)人民健康的主要疾病之一?，F(xiàn)有的抗HBV藥物主要有兩類：干擾素和核苷（酸）類似物。干擾素具有較高的乙肝表面抗原（HBsAg）清除率和乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清轉(zhuǎn)換率，但仍僅為 32%～36%［3］，因此，HBV 感染仍然未得到有效解決。

中醫(yī)藥在乙肝的防治中發(fā)揮著不可替代的作用，臨床研究發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合核苷類藥物共同抗病毒療效更佳。復(fù)方芪術(shù)湯作為臨床經(jīng)驗(yàn)方能提高艾滋病脾虛證患者外周血CD4+T淋巴細(xì)胞水平，增強(qiáng)患者細(xì)胞免疫功能［4］。本研究采用復(fù)方芪術(shù)湯聯(lián)合替比夫定治療e抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2012年10月至2014年2月在上海市公共衛(wèi)生臨床中心門診就診或住院的HBeAg陽(yáng)性初治慢性乙型肝炎患者126例采用隨機(jī)數(shù)字表法簡(jiǎn)單隨機(jī)分為治療組65例和對(duì)照組61例。2組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表 1。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2010年12月中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》［2］。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入：1）年齡 18～75歲者；2）HBeAg陽(yáng)性，HBeAb陰性者；3）符合抗病毒指征者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除：1）18周歲以下或75周歲以上者；2）妊娠婦女；3）肝硬化失代償期及其他慢性肝病者；4）合并其他嗜肝病毒或HIV感染者。

1.5 治療方法 2組均接受替比夫定（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130028）600mg/d基礎(chǔ)治療，治療組加用復(fù)方芪術(shù)湯（上海市公共衛(wèi)生臨床中心中藥房制備），藥物組成：黃芪30 g，黨參 30 g，白術(shù) 15 g，茯苓 15 g，靈芝 30 g，紫草 15 g。1劑/d，濃煎200 mL，分2次服用，療程2年。

1.6 觀察指標(biāo) HBV-M定量（熒光免疫分析法）、HBV-DNA（PCR方法），治療前及治療后第1個(gè)月檢測(cè)1次，此后每3個(gè)月1次。主要療效評(píng)估指標(biāo)：HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV-DNA；安全性指標(biāo)：每3個(gè)月檢測(cè)1次肝腎功能、血常規(guī)、肌酸激酶（CK）。觀察期內(nèi)發(fā)生以下臨床事件時(shí)提前終止：1）CK升高超過(guò)3倍正常值上限或自覺(jué)肌肉酸痛、下肢針刺樣麻木等表現(xiàn)；2）出現(xiàn)病毒學(xué)突破；3）出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)。連續(xù)性變量資料正態(tài)分布采用（±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，非正態(tài)分布采用中位數(shù)（最小值-最大值）描述；分類變量采用頻數(shù)（構(gòu)成比）描述。計(jì)量資料2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)資料或方差不齊采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組與對(duì)照組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率分別為 90.77%（59/65）、83.61%（51/61），ALT 復(fù)常率分別為84.62%（55/65）和86.88%（53/61）（P＞0.05），HBeAg 轉(zhuǎn)陰率分別為 32.31%（21/65）、24.59%（15/61），2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

治療后治療組CK＞2ULN者6例（9.23%），對(duì)照組CK＞2ULN者11例（16.67%）；治療組CK升高在1ULN-2ULN之間者（無(wú)臨床癥狀）3例（4.62%）；對(duì)照組CK升高在1ULN～2ULN之間者（無(wú)臨床癥狀）4例（6.56%）。治療組CK水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2組患者臨床療效比較

2.2 依從性及安全性 2組患者共脫落8例，其中治療組2例，對(duì)照組6例，均因CK升高，同時(shí)伴有肌肉酸痛、乏力，停用替比夫定，改用其他抗病毒藥物治療；治療組6例、對(duì)照組10例患者在治療期間出現(xiàn)病毒變異而加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為病毒性肝炎的主要病邪為“濕熱疫毒”，與病毒、機(jī)體免疫功能相關(guān)。許方瀝［4］通過(guò)對(duì)6 800例慢性乙型肝炎中醫(yī)證候構(gòu)成分布分析發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛型居首位，占32.22%；徐琳等［5］分析1 474例慢性乙肝患者證型發(fā)現(xiàn)濕熱內(nèi)阻證者682例，占 46.27%；凌琪華等［6］曾對(duì) 1 348 例乙型肝炎患者進(jìn)行樣本聚類，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第一類為濕熱中阻型447例，第二類為肝郁脾虛型359例。因此，治則主要分為“健脾補(bǔ)腎”“清熱解毒”兩大類。多項(xiàng)研究［7-12］表明補(bǔ)腎方通過(guò)對(duì)免疫的多環(huán)節(jié)調(diào)控作用發(fā)揮其抗炎和促生干擾素效應(yīng)。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)補(bǔ)腎方對(duì)鴨乙肝病毒和HepG 2 215細(xì)胞上清液中HBsAg、HBeAg有明顯抑制作用。其效應(yīng)包括：增強(qiáng)IL-2、IFN-等Th1型細(xì)胞因子表達(dá)，抑制IL-4、IL-10等Th2型細(xì)胞因子表達(dá)，促進(jìn)CD8+的CTL功能活化等；提高NKT細(xì)胞數(shù)量，改善外周血樹突細(xì)胞共刺激分子表達(dá)，促進(jìn)IFN分泌等；并且發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎方能提高慢性乙肝患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中TLR3、TLR9的表達(dá)水平，并促進(jìn)干擾素分泌。

復(fù)方芪術(shù)湯是臨床驗(yàn)方，由四君子湯化裁而來(lái)，該復(fù)方以補(bǔ)氣健脾為主，佐以活血化瘀通絡(luò)之品。黃芪為君；黨參、茯苓為臣；佐藥赤芍、白芍、牡丹皮、丹參、紫草，甘草調(diào)和諸藥。臨床發(fā)現(xiàn)該復(fù)方能夠明顯提高患者外周血CD4+T淋巴細(xì)胞水平，增強(qiáng)患者細(xì)胞免疫功能［13］。

替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，具有強(qiáng)而選擇性地抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸聚合酶的作用。Bzowej等［14］研究提示替比夫定可迅速持久地降低HBV載量，對(duì)于ALT≥2倍正常上限的慢性乙肝患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高于拉米夫定，有與長(zhǎng)效干擾素類似的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。

本研究結(jié)果顯示，復(fù)方芪術(shù)湯聯(lián)合替比夫定治療對(duì)促進(jìn)HBV的清除有一定作用，但需要進(jìn)一步增加病例數(shù)明確療效，以減少偏倚。

替比夫定常見(jiàn)不良事件為橫紋肌溶解，主要表現(xiàn)為CK升高、伴乏力等。本研究中治療組患者CK升高并且超過(guò)2ULN 6例（9.23%）；對(duì)照組CK升高并且超過(guò)2ULN 11例（16.67%）；治療組CK升高 1ULN-2ULN 之間（無(wú)臨床癥狀）3 例（4.62%）；對(duì)照組CK升高1ULN-2ULN之間（無(wú)臨床癥狀）4例（6.56%）。治療組CK低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。中醫(yī)認(rèn)為，橫紋肌溶解屬“痿證”“治痿者獨(dú)取陽(yáng)明”，故復(fù)方芪術(shù)湯聯(lián)合替比夫定可緩解誘發(fā)橫紋肌溶解的副反應(yīng)。