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        阿德福韋酯—羥丙基—β—環(huán)糊精包合物的研究

        2018-10-19 03:39:56麻榮麗
        卷宗 2018年21期

        麻榮麗

        摘 要:目的 將難溶性藥物阿德福韋酯制備成環(huán)糊精包合物,以增加體外溶出度。方法 以羥丙基-β-環(huán)糊精( hydroxypropyl-β-cyclodextrin, HP-β-CD)包合材料為載體, 采用冷凍干燥法制備阿德福韋酯-HP-β-CD包合物,配合差示掃描量熱(differential scanning calorimetry,DSC)觀察藥物在載體中的存在狀態(tài)。結(jié)果 阿德福韋酯-HP-β-CD包合物,載體-藥物質(zhì)量比不同,藥物的溶出度不同。結(jié)論 將阿德福韋酯經(jīng)包合后能顯著增加阿德福韋酯的體外溶出度。

        關(guān)鍵詞:阿德福韋酯;HP-β-CD包合物;差示掃描量熱法

        阿德福韋酯(adefovir dipivoxil,ADV)為嘌呤類衍生物,是一類新型的開鏈核苷酸,ADV是阿德福韋的雙酯形式[1],為阿德福韋的前體藥物,口服后可迅速水解為阿德福韋而發(fā)揮抗病毒作用。由于阿德福韋的磷酸酯基帶負(fù)電荷,阿德福韋口服后在腸內(nèi)吸收不佳,因此開發(fā)了前藥-阿德福韋酯,以提高生物利用度。

        采用環(huán)糊精包合技術(shù),盡可能減少阿德福韋酯與空氣及水分的直接接觸,增加藥物的穩(wěn)定性,提高藥物的溶出速率。為進(jìn)一步提高阿德福韋酯的水溶性,擬選用溶解性好、熱穩(wěn)定的羥丙基-β-環(huán)糊精( hydroxypropyl-β-cyclodextrin, HP-β-CD)為包合材料,它是β-環(huán)糊精(β-cyclodextrin, β-CD)的羥烷基衍生物,在水中溶解度遠(yuǎn)大于β-CD,能夠更顯著的增加難溶性藥物溶解度,是一種很有前途的藥物載體材料[2]。本章擬采用冷凍干燥法制備阿德福韋酯-HP-β-CD包合物并對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行研究。

        1 儀器與試藥

        RC-12AD智能溶出試驗(yàn)儀(天大天發(fā)科技有限公司),Lambda-25紫外-可見分光光度計(jì)(PE),DSC BLW-50差熱分析儀(日本Shimadzu公司), XP205電子天平(METTLER TOLEDO)。

        阿德福韋酯(某公司),阿德福韋酯膠囊(某公司),羥丙基-β-環(huán)糊精(石藥集團(tuán)有限公司),無水乙醇(天津市博迪化工有限公司)。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 阿德福韋酯包合物的制備

        稱取阿德福韋酯原料藥3.0 g,加少量無水乙醇溶解。另稱取HP-β-CD 30.0 g,加水在60 ℃恒溫水浴中制成50 %飽和溶液。在電動(dòng)攪拌下,將阿德福韋酯乙醇溶液緩緩加入到HP-β-CD飽和溶液中,恒溫?cái)嚢? h,停止加熱,繼續(xù)攪拌至室溫,得白色混懸液,用0.45 μm微孔濾膜濾過,所得澄清溶液在-70℃冰箱中預(yù)凍12 h,置真空冷凍干燥機(jī)中凍干15 h, 干燥物粉碎,干燥處冷藏。

        2.2 阿德福韋酯的測(cè)定

        2.2.1 檢測(cè)波長(zhǎng)的確定

        取適量HP-β-CD配成200 mg·L-1的溶液(a);取適量阿德福韋酯對(duì)照品,用鹽酸溶液(9→1000)配制成20 mg·L-1的溶液(b)。將a, b兩種溶液進(jìn)行紫外掃描。HP-β-CD在阿德福韋酯的最大吸收波長(zhǎng)259 nm處無吸收,因此對(duì)阿德福韋酯的測(cè)定無干擾。

        2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線考查

        配制一系列不同濃度的HP-β-CD 溶液( 0, 6.7, 13.3, 33.3, 66.5, 133.1, 199.6, 266.1, 332.7, 399.2, 465.7 mmol·L-1 ),溶劑為去離子水。在上述系列溶液中加入過量的阿德福韋酯,密閉,超聲10 min,放入空氣浴振蕩器中于室溫下振蕩24 h。溶解達(dá)平衡后,取上清液通過0.45 μm微孔濾膜濾過測(cè)吸光度,代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算阿德福韋酯的濃度。以HP-β-CD濃度為橫坐標(biāo),阿德福韋酯濃度為縱坐標(biāo),繪制的相平衡溶解度圖。

        將曲線開始的直線部分回歸,得到回歸方程y=3.02×10-1x+1.8×10-3, r=0.9996,根據(jù)回歸方程,按公式Kc = b/ ( a - ab),( a為截矩, b為斜率) 計(jì)算表觀穩(wěn)定常( Kc) [3] 。25 ℃時(shí)阿德福韋酯在羥丙基-β-環(huán)糊精溶液中表觀穩(wěn)定常數(shù)Kc=2.4×102L·mol-1。Kc是衡量包

        合物穩(wěn)定性的重要參數(shù)[4],Kc越大,包合物越穩(wěn)定。結(jié)果可知,50 %的HP-β-CD 溶液中含阿德福韋酯的量趨于飽和,即500 g·L-1的HP-β-CD 溶液中含阿德福韋酯50.43 g·L-1(約相當(dāng)于m(阿德福韋酯):m(HP-β-CD)=1 : 10)

        2.3 包合物的驗(yàn)證

        采用差示掃描量熱( DSC ) 法。測(cè)定條件: 以空鋁坩為參考池,加熱速率為10℃·min-1,在30-350℃范圍內(nèi)進(jìn)行測(cè)定。DSC分析結(jié)果可看出,阿德福韋酯和HP-β-CD分別在102.19 ℃和336.54℃處有特征吸收峰,與兩者熔點(diǎn)基本一致。二者的物理混合物在對(duì)應(yīng)的熔點(diǎn)處也有明顯的吸熱峰,包合物中阿德福韋酯和HP-β-CD各自的熔點(diǎn)峰已消失,而在265.96℃產(chǎn)生1個(gè)新的吸熱峰。

        2.4 溶出度測(cè)定

        2.4.1 溶出度測(cè)定方法

        照溶出度測(cè)定法(《中華人民共和國(guó)藥典》2015版四部通則0931第二法),以鹽酸溶液(9→1000)500 mL為溶劑,轉(zhuǎn)速為50 r·min-1,依法操作,分別于5、10、20、30、45 min定時(shí)定位取樣10 mL,用0.45 μm微孔濾膜快速濾過,棄去初濾液,同時(shí)補(bǔ)加10 mL溶劑,在波長(zhǎng)259 nm處測(cè)定吸收度,計(jì)算藥物不同時(shí)間累積溶出質(zhì)量濃度,制作累計(jì)時(shí)間-溶出度曲線。

        2.4.2 阿德福韋酯-HP-β-CD包合物體外溶出度的測(cè)定

        制備含有阿德福韋酯-HP-β-CD 包合物的膠囊,每粒含阿德福韋酯10 mg。在(40 ±2) oC、RH(75±5)%條件下放置6個(gè)月,觀察其穩(wěn)定性。以45 min時(shí)阿德福韋酯累積溶出度為基準(zhǔn),固體分散體分別在第0、1、2、3、6 個(gè)月時(shí)進(jìn)行考察。結(jié)果表明,市售阿德福韋酯膠囊溶出度嚴(yán)重不合格,阿德福韋酯-HP-β-CD 包合物的膠囊溶出度明顯增大,可見制備的包合物具有增加阿德福韋酯體外溶出度的作用。

        3 結(jié)論

        本實(shí)驗(yàn)中,作者以HP-β-CD為載體,以冷凍干燥法制備了阿德福韋酯環(huán)糊精包合物。考察了相對(duì)濕度RH75 % 40 oC放置6個(gè)月固體分散體對(duì)溶出度的改善及載體-藥物質(zhì)量比對(duì)溶出度的影響,配合DSC分析觀察考察了藥物在載體中的存在狀態(tài)。溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:阿德福韋酯-HP-β-CD中阿德福韋酯與載體為1:10,相對(duì)濕度RH75 %40 oC放置6個(gè)月HP-β-CD對(duì)溶出度改善明顯。

        參考文獻(xiàn)

        [1]CULLEN J M, LI D H, BROWN C,et al. Antiviral efficacy and pharmacokineties of oral adefovir dipivoxil in chronically woodchuck hepatitis virus-infected woodchucks[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2001, 45:2740-2745.

        [2]丁平田, 吳雪梅. 藥物制劑的新型輔料2-羥丙基-β-環(huán)糊精 [J]. 國(guó)外醫(yī)藥-合成藥制劑生化分冊(cè), 1996, 17 (2) : 107-111

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        [4]施潔明,何仲貴, 劉曉紅, 等. 2-羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)桂利嗪的增溶作用[J].中國(guó)新藥雜志, 2004, 13 (3) : 233-235

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