韓艾馨 陳友鵬

慢性乙型肝炎(慢乙肝)急性發(fā)作指排除其他肝損傷因素后ALT升高至正常值上限10倍以上[1]。孕期出現(xiàn)慢乙肝的急性發(fā)作合并妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)，將影響母嬰的妊娠結(jié)局。本文報(bào)告1例非活動(dòng)性HBsAg攜帶孕婦，在再次妊娠時(shí)于晚期出現(xiàn)肝炎急性發(fā)作，同時(shí)合并ICP，經(jīng)及時(shí)實(shí)施恰當(dāng)治療獲得良好的預(yù)后。為提高臨床醫(yī)師對(duì)非活動(dòng)性HBsAg攜帶孕婦肝炎活動(dòng)的警惕及加深對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)報(bào)告如下。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者女，34歲。因HBsAg陽性17年，停經(jīng)37+6周，乏力、食欲減退2個(gè)月，皮膚瘙癢1周于2017年2月1日收入院?；颊咴?產(chǎn)1，2009年孕第1胎時(shí)發(fā)現(xiàn)HBsAg、抗-HBe、抗-HBc陽性，無不適，肝功能正常，于孕38周因血糖控制不佳、餐后2 h血糖波動(dòng)在11～13 mmol/L，行剖腹產(chǎn)分娩一單胎男嬰，產(chǎn)后血糖正常。所產(chǎn)男孩現(xiàn)年7歲，健康，抗-HBs陽性，滴度1 083 mIU/ml。2016年12月患者在孕第2胎第30周時(shí)開始出現(xiàn)乏力、食欲減退、惡心，無皮膚瘙癢及黃疸、無腹瀉嘔吐、無肝區(qū)不適、無關(guān)節(jié)疼痛，無其他指標(biāo)異常。孕30+6周門診查HBV DNA升高，為2.02×104IU/ml。孕32+4周HBV DNA持續(xù)上升，為4.23×105IU/ml，孕36周時(shí)查ALT 180.2 U/L、AST 111.8 U/L、總膽紅素7.8 μmol/L，HBV DNA 9.53×106IU/ml，同時(shí)出現(xiàn)雙側(cè)手掌、雙側(cè)腳掌皮膚瘙癢，孕36+4周開始服用替諾福韋(韋瑞德)300 mg/d，服藥后乏力、食欲減退較前改善，仍有雙側(cè)手掌、腳掌皮膚瘙癢，無頭痛、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。確診妊娠至入院前總膽紅素、直接膽紅素、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、常規(guī)產(chǎn)檢、B超均未見異常。

入院體格檢查：體溫36.9℃，脈搏89次/分，呼吸20次/分，血壓120/83 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。皮膚、鞏膜無黃染，無貧血貌，無皮下出血點(diǎn)，無肝掌、蜘蛛痣。心、肺未見明顯異常。腹平軟，肝、脾肋下未捫及，肝區(qū)無叩擊痛。?？茩z查：宮高33 cm，腹圍130 cm，胎心率156次/分。

二、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查

血常規(guī)：血紅蛋白83 g/L，白細(xì)胞8.6×109/L，紅細(xì)胞4.5×1012/L，血小板238.9×109/L。ALT 932 U/L，AST 521 U/L，總膽紅素70.9 μmol/L。HBsAg、抗-HBe、抗-HBc陽性，HBeAg、抗-HBs陰性。

B超示：胎方位左枕前，雙頂徑93 mm，頭圍329 mm，腹圍359 mm，股骨長(zhǎng)72 mm，胎盤位于前壁，成熟度Ⅱ度，少許鈣化，羊水深度46 mm，羊水清晰。2017年3月17日肝膽脾胰彩色多普勒超聲(彩超)示肝大小正常，肝右后葉囊腫，肝右后葉鈣化灶；膽囊息肉，約3 mm×3 mm；脾、胰未見異常，見圖1。

圖1 一例非活動(dòng)性HBsAg攜帶慢乙肝急性發(fā)作合并ICP孕婦的膽脾胰彩超結(jié)果

三、治療及轉(zhuǎn)歸

診斷：慢乙肝(HBeAg陰性)急性發(fā)作，ICP，肝囊腫，膽囊息肉，孕2產(chǎn)2，單活胎，瘢痕子宮。入院第2日孕38周時(shí)，行剖宮產(chǎn)娩一正常女嬰，女嬰出生體質(zhì)量3 100 g、身長(zhǎng)44.9 cm，接受常規(guī)乙肝被動(dòng)-主動(dòng)免疫接種。產(chǎn)后瘙癢癥狀迅速消失，惡心、乏力緩解，食欲、肝功能好轉(zhuǎn)，第6日出院。

隨訪情況：2017年3月13日(即產(chǎn)后40 d)：ALT 52.2 U/L，AST 33.5 U/L，HBV DNA 3.88×102IU/ml，HBsAg 2 743 U/ml。2017年4月25日(即產(chǎn)后83 d)起至今，ALT、AST等均在正常范圍內(nèi)。2017年5月31日(即產(chǎn)后119 d)起檢測(cè)其HBV DNA水平均低于檢測(cè)限。2018年1月4日最后一次隨訪，即使用替諾福韋第49周時(shí)，其血清ALT、AST、總膽紅素、總膽汁酸、血鈣、血磷、血清肌酐等指標(biāo)均正常，HBsAg 2 478 U/ml，HBeAg陰性、抗-HBe陽性。女嬰于產(chǎn)后第10月大時(shí)，其抗-HBs水平108 mIU/ml。

討 論

現(xiàn)有資料表明，孕婦HBsAg攜帶率為0.6%～5.8%[2]。我國(guó)約有1.2億人口的HBsAg呈陽性，其中超過50%病例通過母嬰垂直傳播感染[3]。攜帶HBV將增加早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、產(chǎn)前出血等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還可能增加胎兒先天性畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4-6]。

妊娠期由于細(xì)胞免疫抑制，大多數(shù)HBsAg攜帶者不會(huì)出現(xiàn)肝炎活動(dòng)，即使出現(xiàn)肝功能異常，也是輕度升高，可自行恢復(fù)正常[7]。然而，少部分HBsAg攜帶者可在妊娠晚期或產(chǎn)后發(fā)生重癥肝炎，甚至肝衰竭，因而需要對(duì)該類孕婦進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)[8]。

本例孕婦為HBeAg陰性的HBsAg攜帶者，此前孕第1胎時(shí)曾出現(xiàn)妊娠期糖耐量異常，但HBV未被激活，肝功能一直正常。本次妊娠時(shí)在孕中晚期出現(xiàn)HBV DNA水平升高，隨后出現(xiàn)ALT異常，并同時(shí)在妊娠第37周達(dá)到高峰，確診為慢乙肝急性發(fā)作，但是導(dǎo)致其肝炎活動(dòng)的原因尚不清楚。ICP是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥，本例在妊娠晚期時(shí)出現(xiàn)ICP，可能為慢乙肝急性發(fā)作，肝功能受損，膽汁排泄障礙，導(dǎo)致膽汁淤積。有報(bào)道示，孕婦發(fā)生HBV感染且合并ICP，胎兒早產(chǎn)或窘迫、新生兒窒息和出生缺陷等發(fā)生幾率將大大增加[1,9]。另外，母嬰HBV垂直傳播的影響因素有病毒與孕婦自身因素等，妊娠晚期使用抗病毒治療可降低母嬰HBV垂直感染[10-13]。替諾福韋是強(qiáng)效的抗HIV和HBV藥物，目前認(rèn)為是抗HBV治療的首選藥物，也是妊娠安全性B級(jí)藥物[1]。本例孕婦應(yīng)用替諾福韋進(jìn)行抗病毒治療，雖然服藥后乏力、食欲減退較前改善，但HBV DNA、肝酶及總膽汁酸水平仍在短期內(nèi)急速上升，提示出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷，可能與妊娠晚期肝臟負(fù)擔(dān)增加，肝炎病情加重有關(guān)，因此予剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠。產(chǎn)后患者總膽汁酸即恢復(fù)正常，繼續(xù)予替諾福韋治療后出現(xiàn)快速病毒學(xué)應(yīng)答，于治療18周時(shí)血清HBV DNA低于檢測(cè)限，肝功能隨之恢復(fù)正常，其娩出女嬰于出生后第10個(gè)月時(shí)測(cè)血清抗-HBs滴度107.9 U/ml，提示母嬰HBV垂直傳播阻斷成功。替諾福韋主要通過腎代謝，有潛在的腎毒性，本例患者經(jīng)檢測(cè)血清肝酐等指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。

綜上所述，對(duì)于非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，即使其既往妊娠未出現(xiàn)慢乙肝急性發(fā)作等并發(fā)癥，但妊娠期仍然需要密切檢測(cè)肝功能、HBV DNA等指標(biāo)，警惕其肝炎病情進(jìn)展，如同時(shí)合并ICP，應(yīng)適時(shí)終止妊娠，避免出現(xiàn)母嬰不良結(jié)局。