袁欽華 俞士尤 蘇 江

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，骨轉(zhuǎn)移是其常見的轉(zhuǎn)移部位。骨轉(zhuǎn)移患者經(jīng)常出現(xiàn)骨痛甚至發(fā)生病理性骨折，使生活質(zhì)量明顯下降。多發(fā)骨轉(zhuǎn)移常合并肺、肝、腦等內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移，死亡率高，成為乳腺癌患者生存率下降的主要因素[1]。所以，我們分析乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床病理特征，尋找相關(guān)因素，給予更加積極有效的治療，以期降低骨轉(zhuǎn)移發(fā)生，提高患者生存率及生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院自2010年1月至2016年12月間收治942例乳腺癌患者，搜集其中有完整臨床資料的骨轉(zhuǎn)移病例86例?；颊呔鶠榕裕踉\年齡 24～87歲，中位年齡49歲，均經(jīng)手術(shù)或空芯針穿刺病理確診乳腺癌，行全身骨顯像，對于出現(xiàn)放射性濃聚灶的病例，再經(jīng)X線、CT、MRI等影像學(xué)進(jìn)一步確認(rèn)，診斷骨轉(zhuǎn)移。

1.2 分析方法

收集整理86例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的病歷資料，統(tǒng)計(jì)患者年齡、腫瘤大小，病理類型、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、ER和(或)PR狀況、HER-2 表達(dá)等因素，分析其與骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，將可能影響乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素進(jìn)行分析，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌發(fā)生情況

942例乳腺癌患者中發(fā)生骨轉(zhuǎn)移86例，發(fā)生率為9.13%。其中年齡35周歲以下12例，35周歲以上74例。原發(fā)腫塊≤2 cm者8例，2.1～5 cm者53例，>5 cm者25例，腋窩淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移者13例，轉(zhuǎn)移1～3枚29例，4枚以上44例，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為84.88%。浸潤性導(dǎo)管癌79例，導(dǎo)管內(nèi)癌2例，浸潤性小葉癌2例，髓樣癌1例，黏液腺癌1例，化生性癌1例。激素受體陽性者65例，陰性者21例。HER-2陽性者37例，陰性者49例。按分子分型，Luminal A型36例，Luminal B型29例(其中1例為HER-2陰性，Ki67為50%)。三陰性12例，HER-2過表達(dá)型9例。

2.2 骨轉(zhuǎn)移及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況

86 例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者均為溶骨性病變。單發(fā)病灶患者26例(30.23%)，多發(fā)病灶患者60例(69.77%)。轉(zhuǎn)移部位常見的有胸腰椎、髂骨、肋骨，見表1。單純骨轉(zhuǎn)移35例(40.70%)，合并肺、肝、腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移51例(59.30%)。

表1 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移部位分布/灶

2.3 骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間

患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的時(shí)間在診斷乳腺癌后平均31個(gè)月。在乳腺癌確診3年內(nèi)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移者54例(62.79%)，其中11例為初診時(shí)發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。3年后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移者32例(37.21%)。4例骨轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在乳腺癌手術(shù)10年后，間隔最長一例骨轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在術(shù)后17年。

2.4 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)因素

將86例患者的臨床病理因素與骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生情況進(jìn)行分析，結(jié)果詳見表2?？梢钥闯?，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移組與同期所有乳腺癌患者相比，在腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER和(或)PR狀況、HER-2 狀況方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在年齡、病理分型方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移與可能影響因素的關(guān)系/例

注：*激素受體陽性指ER和(或)PR陽性；激素受體陰性指ER和PR均陰性。

3 討論

近年來，經(jīng)手術(shù)、化療、放療、靶向治療、內(nèi)分泌治療等綜合治療，乳腺癌患者的無病生存率和總生存率都有了明顯改善。但我們也發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍是乳腺癌治療失敗的重要原因。對于臨床分期較晚的患者，骨轉(zhuǎn)移是乳腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位。在晚期乳腺癌患者中，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為65%～75%[2]。2014年，中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)組織專家討論制定了乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(2014 版)[3]。研究乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的臨床特點(diǎn)也成為近年來的熱點(diǎn)之一。

3.1 骨轉(zhuǎn)移的診斷

目前骨轉(zhuǎn)移最常用的初篩方法是骨放射性核素掃描(ECT)。骨ECT檢查不但能夠早期發(fā)現(xiàn)異常骨代謝灶、而且具有靈敏度高、全身成像等優(yōu)點(diǎn)。推薦用于乳腺癌出現(xiàn)骨痛、發(fā)生病理骨折、堿性磷酸酶升高或高鈣血癥等可疑骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)初篩診斷檢查，也可用于(T3N0M0以上)和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的常規(guī)檢查[3]。但骨掃描有一定比例的假陽性，僅有 ECT 陽性者不能診斷為骨轉(zhuǎn)移[4]。x線、CT可以明確有無骨質(zhì)破壞，MRI有助于了解骨轉(zhuǎn)移對周圍組織的影響尤其是脊柱穩(wěn)定性[3]，全身PET-CT發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性均比全身骨掃描為高[5]。本組乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移率為9.13%，平均發(fā)生在診斷乳腺癌后31個(gè)月。在診斷乳腺癌后3年內(nèi)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移者54例，其中有11例患者初診時(shí)發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，這提醒我們應(yīng)將臨床分期較晚的乳腺癌患者對骨轉(zhuǎn)移的篩查提前到初診時(shí)，有助于我們以對患者進(jìn)行更準(zhǔn)確的臨床分期，制定合適的治療方案，評估預(yù)后。同時(shí)對于術(shù)后隨訪患者，一旦出現(xiàn)骨痛，病理性骨折等，即使病史時(shí)間久遠(yuǎn)，亦應(yīng)警惕骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，本組最長一例為術(shù)后17年，說明本病應(yīng)終身隨訪。

3.2 骨轉(zhuǎn)移的部位

有研究認(rèn)為：乳腺癌骨轉(zhuǎn)移以中軸骨為主，其中脊柱轉(zhuǎn)移最多見，四肢相對較少見[5]。分析該規(guī)律可能的原因：①中軸骨以紅骨髓為主，血流量大，毛細(xì)血管網(wǎng)豐富，血流緩慢，適于瘤栓停留與生長，Batson’s脈管系統(tǒng)直接溝通脊柱與其他器官的聯(lián)系，又無靜脈瓣膜，瘤栓易于到達(dá)[6]。②與骨的血運(yùn)情況有關(guān)，血運(yùn)豐富的骨為癌細(xì)胞提供了良好的土壤，更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。本組病例結(jié)果顯示，單發(fā)病灶中，脊柱61.54%(16/26)，胸部19.23%(5/26)，骨盆15.38%(4/26)，四肢3.85%(1/26)，多發(fā)病灶中，椎體57.18%(106/279)胸部28.32%(79/279)，骨盆28.32%(79/279)，四肢骨4.30%(12/279)，顱骨1.08%(3/279)，均以脊柱椎體轉(zhuǎn)移最為多見，與上述研究一致。

3.3 骨轉(zhuǎn)移與發(fā)病年齡

有些報(bào)道認(rèn)為：年齡與骨轉(zhuǎn)移存在聯(lián)系，隨年齡增大，骨轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性降低[7-8]。但也有一些學(xué)者有相反的觀點(diǎn)[9]。在本組病例中，年齡小于35歲的骨轉(zhuǎn)移患者比例(13.95%)明顯高于對照組(8.39%)。我們認(rèn)為年輕患者骨轉(zhuǎn)移比例更高是由于其腫瘤惡性程度更高，侵襲能力更強(qiáng)，浸潤癌比例更高。但統(tǒng)計(jì)學(xué)分析未能證實(shí)年齡與骨轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性(P=0.082)。

3.4 乳腺癌的病理類型

國外對病理類型與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的關(guān)系報(bào)道不一[10-11]。本組病例中，非浸潤性癌2例(導(dǎo)管內(nèi)癌2例)，浸潤性非特殊型癌2例(髓樣癌1例，黏液腺癌1例)，浸潤性特殊型癌81例(浸潤性導(dǎo)管癌79例，浸潤性小葉癌2例)，罕見癌1例(化生性癌1例)，其中浸潤性導(dǎo)管癌為最多。但統(tǒng)計(jì)學(xué)分析未發(fā)現(xiàn)兩組患者中病理類型與乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性(P=0.109)。值得注意的是，一般認(rèn)為導(dǎo)管內(nèi)癌不具有侵襲性，不會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但本組有2例導(dǎo)管內(nèi)癌發(fā)生了骨轉(zhuǎn)移，請病理科復(fù)片時(shí)發(fā)現(xiàn)有微浸潤(單個(gè)浸潤灶，直徑小于1 mm)，所以診斷導(dǎo)管內(nèi)癌應(yīng)謹(jǐn)慎，即使是微浸潤，也有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)，應(yīng)引起重視。

3.5 骨轉(zhuǎn)移與原發(fā)腫塊大小

有報(bào)道統(tǒng)計(jì)，T0～T1的乳腺癌有1%發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，T2達(dá)8%～9%，T4高達(dá)25%[12]。本組病例中，原發(fā)腫瘤大于5 cm的患者，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的比例明顯增高。通過χ2檢驗(yàn)分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。在多數(shù)情況下，腫瘤越大意味著生長時(shí)間越長或者惡性程度越高，腫瘤進(jìn)入血運(yùn)轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)也越大，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移和其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的可能性也越大。因此，對于T3以上的腫瘤應(yīng)該將骨轉(zhuǎn)移的排查作為常規(guī)檢查[3]。

3.6 骨轉(zhuǎn)移與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素。NSABP回顧分析14614例乳腺癌，提出淋巴結(jié)陽性患者術(shù)后5年骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于淋巴結(jié)陰性者[13]。本組病例中，在86例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中，腋窩淋巴結(jié)陰性占15.12%，轉(zhuǎn)移1～3枚占33.72%，轉(zhuǎn)移4枚以上占51.16%。可見，隨著腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目越多，越容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同骨轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性(P<0.001)。 此外，腋窩淋巴結(jié)陰性患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，證實(shí)血運(yùn)轉(zhuǎn)移是骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的最主要原因。

3.7 骨轉(zhuǎn)移與激素受體

崔世恩等報(bào)道認(rèn)為：Luminal型患者易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移比例顯著高于HER-2過表達(dá)型和三陰性乳腺癌[14]。本組病例中，有75.58%的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者為Luminal型，結(jié)果與該報(bào)道一致。χ2檢驗(yàn)結(jié)果證實(shí)ER和(或)PR陽性是骨轉(zhuǎn)移的高危因素(P<0.001)。對于激素受體陽性且不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的骨轉(zhuǎn)移患者，通過規(guī)范化的治療，有時(shí)可以使骨轉(zhuǎn)移穩(wěn)定或改善，獲得長期帶瘤生存。由于內(nèi)分泌藥物副作用輕微，使用方便，更容易被患者接受，而適于長期維持治療。

3.8 骨轉(zhuǎn)移與 HER-2

HER-2高表達(dá)是乳腺癌的不良預(yù)后因素，但HER-2同骨轉(zhuǎn)移的關(guān)系目前缺乏一致的結(jié)果。有回顧性分析乳腺癌早期轉(zhuǎn)移與臨床病理特征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、激素受體狀態(tài)與早期轉(zhuǎn)移相關(guān)，但與HER-2高表達(dá)無明顯相關(guān)性[15]。同時(shí)，Hagen的一項(xiàng)大樣本回顧性分析則表明HER-2高表達(dá)是乳腺癌患者早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一[16]。本組病例中，HER-2高表達(dá)者占45.39(39/86)，χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示HER-2高表達(dá)與骨轉(zhuǎn)移有相關(guān)性(P=0.001)。目前隨著赫塞汀等一大批分子靶向藥物的不斷問世和使用，使HER-2高表達(dá)患者的預(yù)后得到明顯的改善。

本研究顯示，乳腺癌患者的腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、HER2表達(dá)、ER和(或)PR都同骨轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性。骨轉(zhuǎn)移不但會(huì)造成患者生活質(zhì)量下降，而且會(huì)通過血道造成更為嚴(yán)重的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，甚至威脅生命。因此，患者一旦確診為乳腺癌，應(yīng)該重視骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的高危因素，接受規(guī)范化的綜合治療。同時(shí)我們也應(yīng)加強(qiáng)隨訪，早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移并給予及時(shí)的治療。