白利杰 史 磊 馮謝敏 楊潤(rùn)紅

伴有腦轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者占總數(shù)的30%～50%，其生存質(zhì)量及生存期受到了極大程度的不良影響。如果患者有腦轉(zhuǎn)移發(fā)生而沒(méi)有得到特殊治療，那么其就只有4周的中位生存時(shí)間[1]。激素、外照射放療等是臨床治療腦轉(zhuǎn)移病變過(guò)程中通常采用的方法，必要的情況下依據(jù)患者的實(shí)際病情給予其化療聯(lián)合靶向治療的全身治療，但是現(xiàn)階段，臨床還沒(méi)有統(tǒng)一最佳的治療方法[2]。本研究比較了非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤實(shí)施替莫唑胺聯(lián)合放射治療與單獨(dú)放射治療的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對(duì)我院2013年1月至2016年1月收治的60例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌，均經(jīng)CT或MRI檢查確診為單純腦轉(zhuǎn)移瘤，預(yù)計(jì)生存期均在3個(gè)月以上；排除標(biāo)準(zhǔn)：將其他病種引發(fā)的腦轉(zhuǎn)移瘤、有肝腎功能異常、治療前有顯著腦水腫等患者排除在外。依據(jù)治療方法將這些患者分為替莫唑胺聯(lián)合放射治療組(聯(lián)合治療組，n=30)和單獨(dú)放射治療組(單獨(dú)治療組，n=30)兩組。聯(lián)合治療組患者中男性18例，女性12例，年齡38～72歲，平均(55.3±9.4)歲。病理類型：22例為腺癌，6例為鱗癌，2例為腺鱗癌；腦轉(zhuǎn)移數(shù)目：8例為1個(gè)，17例為2～3個(gè)，5例為4個(gè)及以上。單獨(dú)治療組患者中男性17例，女性13例，年齡39～72歲，平均(56.1±9.5)歲。病理類型：20例為腺癌，7例為鱗癌，3例為腺鱗癌；腦轉(zhuǎn)移數(shù)目：9例為1個(gè)，15例為2～3個(gè)，6例為4個(gè)及以上。兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

單獨(dú)治療組患者接受單獨(dú)放射治療，首先對(duì)患者全腦進(jìn)行CT掃描模擬定位，層厚為3 mm，然后將照射范圍勾畫(huà)在CT圖像上，全腦組織定義為臨床靶區(qū)，同時(shí)對(duì)重要鄰近組織進(jìn)行保護(hù)，如眼睛、視神經(jīng)等，對(duì)各項(xiàng)參數(shù)進(jìn)行嚴(yán)格矯正后開(kāi)始給予患者放射治療，應(yīng)用6M VX線照射，CT定位時(shí)的體位即為患者體位，給予患者全腦放射治療過(guò)程中將水平野左右對(duì)穿照射法充分利用起來(lái)，每次2 Gy，每天1次，每周5次，將總照射劑量控制在40 Gy以內(nèi)；聯(lián)合治療組患者接受替莫唑胺聯(lián)合放射治療，放射治療方法同上，同時(shí)讓患者口服75 mg/m2/d替莫唑胺(50 mg/粒，生產(chǎn)廠家：江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060880)化療，每天2次，直到完成放療。治療過(guò)程中依據(jù)患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況給予其有針對(duì)性的處理。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，如果治療后患者的腫瘤完全消失，持續(xù)至少4周，沒(méi)有出現(xiàn)新病灶，則評(píng)定為完全緩解；如果治療后患者的腫瘤體積縮小1/2以上，持續(xù)至少4周，沒(méi)有出現(xiàn)新病灶，則評(píng)定為部分緩解；如果治療后患者的腫瘤體積縮小1/2以下，或增大1/4以下，持續(xù)至少4周，沒(méi)有出現(xiàn)新病灶，則評(píng)定為疾病穩(wěn)定；如果治療后患者的腫瘤體積增大1/4以上，出現(xiàn)新病灶，則評(píng)定為疾病進(jìn)展[3]。

1.4 觀察指標(biāo)

依據(jù)WHO抗癌藥物分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行評(píng)定，共分為Ⅰ～Ⅳ度[4]。同時(shí)，對(duì)兩組患者的中位復(fù)發(fā)時(shí)間、中位生存時(shí)間及1年生存情況進(jìn)行觀察和記錄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較

兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具體見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較(例，%)

2.2 兩組患者的臨床療效比較

聯(lián)合治療組患者的總緩解率[87.5%(26/30)]顯著高于單獨(dú)治療組[73.3%(22/30)](P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例，%)

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率[53.3%(16/30)、46.7%(14/30)]之間差異不顯著(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

2.4 兩組患者的中位復(fù)發(fā)時(shí)間、中位生存時(shí)間及1年生存情況比較

聯(lián)合治療組患者的中位復(fù)發(fā)時(shí)間、中位生存時(shí)間均顯著長(zhǎng)于單獨(dú)治療組(P<0.05)，1年生存率23.3%(7/30)顯著高于單獨(dú)治療組10.0%(3/30)(P<0.05)，具體見(jiàn)表4。

表4 兩組患者的中位復(fù)發(fā)時(shí)間、中位生存時(shí)間及1年生存情況比較

3 討論

病程發(fā)展中有腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的顱外惡性腫瘤患者占總數(shù)的25%～40%左右，肺癌、惡性黑色素瘤、腎癌等較為常見(jiàn)，其中64%為肺癌[5]。雖然臨床一直在對(duì)腦轉(zhuǎn)移癌治療療效的改善方法進(jìn)行探索，但是均具有極差的預(yù)后，沒(méi)有控制顱內(nèi)病變導(dǎo)致其復(fù)發(fā)而死亡的患者占總數(shù)的30%～50%[6]。在腦轉(zhuǎn)移的治療中，全腦照射是臨床采用的常規(guī)方式，其較單純對(duì)癥處理更能有效延長(zhǎng)患者的中位生存時(shí)間。但是，由于非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者存在血腦屏障，因此目前臨床還沒(méi)有統(tǒng)一全腦照射治療同步化療的療效[7]。

血腦屏障是1個(gè)調(diào)節(jié)界面，存在于腦與脊髓內(nèi)的神經(jīng)組織及毛細(xì)血管之間，組成成分為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、基底膜、毛細(xì)血管，具有獨(dú)特的酶學(xué)及形態(tài)學(xué)特征。血液中的物質(zhì)在細(xì)胞緊密連接的情況下無(wú)法通過(guò)細(xì)胞連接中的空隙[8]。很多相關(guān)醫(yī)學(xué)研究均證實(shí)[9-11]，很難從血腦屏障通過(guò)的化療效果占較大比例。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究表明[12]，正常腦脊液順鉑濃度/血濃度×100%=2.5%。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究表明[13]，如果患者沒(méi)有腦轉(zhuǎn)移，那么給予其靜脈應(yīng)用順鉑幾乎測(cè)不到腦脊液中的順鉑濃度。相關(guān)醫(yī)學(xué)學(xué)者提出[14]，腦腫瘤已經(jīng)破壞了患者的血腦屏障，很多化療藥物均能夠從血腦屏障通過(guò)。此外，全腦放療能夠?yàn)榭拱┧幬飶难X屏障透過(guò)提供良好的前提條件。

替莫唑胺屬于1種新型口服烷化劑，口服具有較高的生物利用度，能夠從血腦屏障較為順利地透過(guò)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有較高的血藥濃度，主要在腦膠質(zhì)瘤的治療中應(yīng)用[15]。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究表明[16-18]，在腦轉(zhuǎn)移瘤特別是肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療中，替莫唑胺聯(lián)合放療治療的臨床抗癌活性、耐受性等均較高，和單純放療相比更能促進(jìn)患者完全緩解率及部分緩解率的提升。本研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療組患者的總緩解率顯著高于單獨(dú)治療組(P<0.05)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間、中位生存時(shí)間均顯著長(zhǎng)于單獨(dú)治療組(P<0.05)，1年生存率顯著高于單獨(dú)治療組(P<0.05)，但兩組患者的毒副反應(yīng)發(fā)生率之間的差異不顯著(P>0.05)，和上述相關(guān)醫(yī)學(xué)研究結(jié)果一致。

總之，非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤實(shí)施替莫唑胺聯(lián)合放射治療的效果較單獨(dú)放射治療好，值得推廣。