陳文福

近年來(lái)，隨著我國(guó)工業(yè)化進(jìn)程、人口老齡化加劇等，肺癌在我國(guó)的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，并已超越肝癌，居我國(guó)惡性腫瘤死亡原因首位，約占全部惡性腫瘤的22.7%[1]。肺腺癌是肺癌的常見(jiàn)類(lèi)型，占肺癌患者的40%，三分之一的患者就診時(shí)已處于晚期[2]。含鉑類(lèi)雙藥是晚期肺腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，但其有效率僅為30%左右，中位生存期只有8～11個(gè)月，2年生存率僅為10%～20%，5年生存率更是低于5%[3]。含鉑類(lèi)雙藥的療效已達(dá)到平臺(tái)期，因此，探索新的化療藥物和化療方案具有重要意義。

隨著分子生物學(xué)進(jìn)步，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路成為肺腺癌治療的重要靶點(diǎn)， EGFR的過(guò)量表達(dá)與預(yù)后差、腫瘤轉(zhuǎn)移、生存期短等密切相關(guān)[4]。吉非替尼是EGFR的小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑，其在EGFR基因突變患者中的療效已被多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)[5]。為了獲得更好的療效，傳統(tǒng)化療藥物和吉非替尼同步治療方案與傳統(tǒng)化療藥物序貫吉非替尼治療方案，成為目前研究熱點(diǎn)。本文研究AC方案與吉非替尼不同時(shí)序給藥對(duì)EGFR基因突變肺腺癌患者的療效和不良反應(yīng)，探討AC方案與吉非替尼的合理使用順序。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取2015年3月至2016年3月期間我院腫瘤科收治經(jīng)病理學(xué)確診的肺腺癌患者64例，且經(jīng)基因篩查存在EGFR基因敏感突變。按照隨機(jī)數(shù)表法將所有患者分為觀察組和對(duì)照組，其中觀察組32例，男性13例，女性19例；年齡18～80歲；臨床分期：ⅢB期24例，Ⅳ期8例；突變類(lèi)型：19外顯子突變?nèi)笔?7例，21位外顯子L858R突變15例。對(duì)照組32例，男性15例，女性17例；年齡18～80歲；臨床分期：ⅢB期22例，Ⅳ期10例；突變類(lèi)型：19外顯子突變?nèi)笔?9例，21位外顯子L858R突變13例。本研究在患者完全知情并簽署知情同意書(shū)下進(jìn)行，并經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。兩組患者一般臨床資料統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表1，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可有臨床可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為晚期肺腺癌患者；診斷為EGFR基因突變患者；年齡18～80歲；無(wú)手術(shù)、化療、放療及其他治療史者；KPS評(píng)分>60分,預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；依從性好。

排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)明確病理學(xué)診斷；其他類(lèi)型的肺癌患者；有小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑治療既往史者；預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月者。

1.3 方法

觀察組患者給予AC方案序貫吉非替尼化療。第1 d，培美曲塞(法國(guó)Lilly S.A.S公司)500 mg/m2，每2天靜脈滴注卡鉑AUC 5；第8 ～21 d口服吉非替尼250 mg/d；每4周為1個(gè)周期，最多6個(gè)周期，然后每4周進(jìn)行一次培美曲塞單藥聯(lián)合口服吉非替尼維持治療。

對(duì)照組患者給予AC方案同步吉非替尼化療。第1 d，培美曲塞500 mg/m2，卡鉑AUC 5，每4周為1個(gè)周期，最多6個(gè)周期，然后每4周進(jìn)行1次培美曲塞單藥維持治療。每天口服吉非替尼250 mg/次/d。

表1 兩組患者一般臨床資料對(duì)比(例，%)

1.4 療效評(píng)價(jià)

療效評(píng)價(jià)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)。完全緩解(complete response，CR)；部分緩解(partial response,PR)；疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)；疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者的ORR(%)、DCR(%)和12個(gè)月的PFS。ORR(%)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；DCR(%)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。PFS：患者確診至疾病第一次進(jìn)展或死亡時(shí)間。

每周期結(jié)束時(shí)，所有患者行血常規(guī)、尿便常規(guī)、肝腎功能等檢查，評(píng)估血液學(xué)毒性、肝腎毒性、心臟毒性等。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(world health organization,WHO)化療不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。同時(shí)對(duì)出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制或肝腎損害的患者，進(jìn)行對(duì)癥積極治療，重新評(píng)估后進(jìn)行下1個(gè)周期化療。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效對(duì)比

兩組療效結(jié)果見(jiàn)表2。觀察組患者CR 0例，PR 11例，SD 13例，PD 8例，客觀緩解率ORR為34.38%，疾病控制率DCR為75.00%。對(duì)照組患者CR 0例，PR 4例，SD 10例，PD 18例，客觀緩解率ORR為12.50%，疾病控制率DCR為43.75%。兩組患者的ORR和DCR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組ORR和DCR顯著高于對(duì)照組。

表2 兩組患者療效對(duì)比(例，%)

2.2 兩組生存期對(duì)比

所有患者均得到隨訪，兩組患者12個(gè)月的生存曲線如圖1所示。觀察組的12個(gè)月PFS分別為9.1個(gè)月(95%CI為7.85～10.35)，對(duì)照組的PFS分別為6.4個(gè)月(95%CI為4.60～8.20)，兩組PFS曲線見(jiàn)圖1，觀察組PFS顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)。

圖1 兩組患者PFS曲線

2.3 兩組患者不良反應(yīng)

兩組患者不良反應(yīng)結(jié)果見(jiàn)表3。兩組患者不良反應(yīng)主要為Ⅰ～Ⅱ級(jí)反應(yīng)，且兩組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

化療仍然是晚期NSCLC患者有效的治療手段。第三代化療藥物聯(lián)合鉑類(lèi)的兩藥聯(lián)合方案是目前公認(rèn)的晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[6]。培美曲塞是一種新的、多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，可以通過(guò)破壞葉酸依賴(lài)性代謝過(guò)程，抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。在2008年的JMDB研究中，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案對(duì)肺腺癌的療效顯著優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，中位生存期分別為12.6 vs 10.9個(gè)月，且血液學(xué)毒性、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率更低[7]。因此，培美曲塞于2008年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于肺腺癌的一線治療。但是，晚期肺腺癌的含鉑類(lèi)雙藥化療方案總體效果不盡人意，其療效已達(dá)到平臺(tái)期，現(xiàn)有化療藥物的重新組合難以提高患者的生存率。

表3 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比(例，%)

EGFR是原癌基因cerbB-1表達(dá)產(chǎn)物，屬于受體絡(luò)氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)，通過(guò)與表皮生長(zhǎng)因子(epithelial growth factor,EGF)結(jié)合而活化，發(fā)生二聚化，使其酪氨酸殘基磷酸化，激活EGFR中TK，并進(jìn)一步激活下游的信號(hào)通路，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)外界刺激的反應(yīng)，與腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[8]。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR在45%～70% NSCLC細(xì)胞中過(guò)度高表達(dá)，絡(luò)氨酸激酶抑制劑可以通過(guò)與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合其受體絡(luò)氨酸激酶胞內(nèi)端，阻斷自身底物磷酸化，切斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移等[9]。

吉非替尼是可逆性的表皮生長(zhǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)，用于治療既往接受過(guò)化療或不適合化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC[8]，機(jī)制包括：①通過(guò)阻斷蛋白激酶自身和底物磷酸化，阻斷EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；②通過(guò)抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化和腫瘤血管形成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。然而，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，對(duì)EGFR-TKIs治療敏感的EGFR基因突變患者，最終都不可避免的出現(xiàn)耐藥性，出現(xiàn)病情惡化[10]。因此，晚期肺腺癌新的化療策略-EGFR-TKI聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物，成為研究熱點(diǎn)。

多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，吉非替尼與吉西他濱或紫杉醇同時(shí)應(yīng)用時(shí)的有效率和生存期并未優(yōu)于單純給藥[11-14]。該項(xiàng)研究失敗的重要原因之一是試驗(yàn)開(kāi)展時(shí)尚未認(rèn)識(shí)到EGFR-TKIs基因突變狀態(tài)與EGFR-TKIs療效的關(guān)系，入組患者缺乏針對(duì)性[15]。而一項(xiàng)2008年的FAST-ACT研究顯示，EGFR基因突變患者給予吉西他濱序貫厄洛替尼治療的中位PFS和OS均顯著長(zhǎng)于吉西他濱序貫安慰劑患者[16]。本文對(duì)比研究了AC方案序貫吉非替尼化療方案與AC方案同時(shí)吉非替尼化療方案，結(jié)果顯示：觀察組ORR(CR 0例+PR 11例)為34.38%， DCR(CR 0例+PR 11例+SD 13例)為75.00%，對(duì)照組ORR(CR 0例+PR 4例)為12.50%， DCR(CR 0例+PR 4例+SD 10例)為43.75%，觀察組ORR和DCR顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組的PFS分別為9.1個(gè)月(95%CI為7.85～10.35)，對(duì)照組的PFS分別為6.4個(gè)月(95%CI為4.60～8.20)，觀察組PFS顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)。兩組患者不良反應(yīng)主要為Ⅰ～Ⅱ級(jí)反應(yīng)，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其機(jī)制可能與培美曲塞與吉非替尼具有協(xié)同增效作用。研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼對(duì)EGFR、AKT、ERK磷酸化水平呈抑制作用，而培美曲塞可以上調(diào)EGFR、AKT、ERK磷酸化水平，從而使吉非替尼抑制EGFR、AKT和ERK磷酸化的敏感度增強(qiáng)[17]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，吉非替尼可以降低TS酶從而增加培美曲塞效應(yīng)[18]。Davies等[19]研究發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKIs主要使腫瘤細(xì)胞阻滯于G1期，而培美曲塞主要作用于細(xì)胞周期S期。因此，如果吉非替尼先于或同時(shí)培美曲塞給藥，則大量腫瘤細(xì)胞被阻滯于G1期，使培美曲塞療效降低。

綜上所述，AC方案血管吉非替尼可以有效緩解和控制EGFR基因突變肺腺癌患者的病情，提高患者生存期，且不良反應(yīng)較輕。