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        調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在不同分期卵巢癌患者中的臨床意義

        2018-10-17 06:02:00桑秀麗
        實(shí)用癌癥雜志 2018年10期

        戴 然 桑秀麗

        卵巢癌致死率占婦科惡性腫瘤的首位,嚴(yán)重威脅女性生命健康。隨著免疫學(xué)的迅速發(fā)展,關(guān)于卵巢癌細(xì)胞免疫的研究,引起了學(xué)者的廣泛關(guān)注。有研究表明,卵巢癌的發(fā)生以及發(fā)展,除了與癌細(xì)胞的侵襲和惡性增殖有關(guān)外,與患者自身免疫調(diào)節(jié)功能的失衡也密切相關(guān)[1],而淋巴細(xì)胞亞群的變化在這一過(guò)程中起重要作用。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)是一類T細(xì)胞亞群,具有阻止自身炎癥疾病以及免疫病發(fā)生、調(diào)控免疫應(yīng)答等作用,是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)[2-4]。Tregs主要指CD4+CD25+Treg[5]。大量研究顯示,多數(shù)腫瘤患者中,Treg表達(dá)水平會(huì)異常升高,患者抗腫瘤免疫功能低下,而下調(diào)CD4+CD25+Treg活性或清除,其抗腫瘤活性可顯著的增加,表明CD4+CD25+Treg的高表達(dá)抑制了患者自身抗腫瘤作用[6-8]。本研究檢測(cè)卵巢癌患者外周血中CD4+CD25+Treg水平,研究其與疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系。

        1 材料與方法

        1.1 一般資料

        選取我院2012年1月至2016年12月收治的卵巢癌患者58例,年齡21~72歲,平均(55.2±12.1)歲;根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)(FIGO)分期:Ⅰ期5例,Ⅱ期6例,Ⅲ期31例,Ⅳ期16例;病理類型:黏液性癌11例,漿液性癌32例,卵巢交界性囊腺癌、腺瘤和混合癌總共15例。選取卵巢良性患者30例,年齡25~72歲,平均(53.1±10.2)歲;無(wú)免疫性疾病的健康女性35例,年齡22~71歲,平均(51.2±11.3)歲。

        1.2 方法

        1.2.1 主要儀器 Calibur流式細(xì)胞分析儀(美國(guó)Becton Dickinson);ZD-85恒溫振蕩器(中國(guó)常熟國(guó)華企業(yè));KDC-1042低速離心機(jī)(科大創(chuàng)新股份有限公司中佳分公司);加樣器(量程分別為20 μl,50 μl,100 μl等)(法國(guó)GILSON);TECAN酶標(biāo)儀(奧地利)。

        1.2.2 主要試劑 鼠抗人抗體:FITC-anti-CD4,PE-anti-CD8,PE-anti-CD25, 同型對(duì)照抗體均購(gòu)自美國(guó)BD公司。紅細(xì)胞裂解液。腫瘤相關(guān)抗原CA125酶免試劑(瑞典CanAg診斷試劑公司)。

        1.2.3 收集標(biāo)本 要求所有卵巢癌患者及健康者清晨空腹,采集其靜脈血3 ml,立即以EDTA-K2抗凝,兩者混勻。將單據(jù)號(hào)等患者信息貼在試管外壁上。

        1.2.4 實(shí)驗(yàn)步驟 于每試管中加入100 μl的抗凝血,之后各加入相應(yīng)抗體10 μl,振蕩使之充分混勻,室溫避光孵育20 min,加入500 μl的裂解液,裂解紅細(xì)胞,振蕩使之充分混勻,暗處孵育10 min。洗滌,1 200 r/min,離心5 min,棄去上清液;加入1 ml PBS,1 200 r/min,離心5 min,棄去上清液。加入300 μl PBS混勻,待流式細(xì)胞儀檢測(cè)。

        1.3 觀察指標(biāo)

        應(yīng)用流式細(xì)胞分析儀檢測(cè)CD4+CD25+Treg在CD4+T細(xì)胞中所占百分比,CD4+CD25+Treg占全體T細(xì)胞百分比,CD4+在CD8+T細(xì)胞中所占百分比。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        2 結(jié)果

        2.1 健康女性、卵巢良性患者、卵巢癌患者外周血中CD4+CD25+Treg/CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+比值對(duì)比

        卵巢癌患者CD4+CD25+Treg/CD4+T 細(xì)胞的比值明顯高于健康女性和卵巢良性患者,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),卵巢良性患者外周血中CD4+CD25+Treg/CD4+T 細(xì)胞的比值與健康女性相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。健康女性、卵巢良性患者與卵巢癌患者外周血中CD4+/CD8+相比,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P>0.05。見(jiàn)表1。

        2.2 檢測(cè)FIGO分期里CD4+CD25+Treg/全體T細(xì)胞比值

        卵巢癌患者外周血里CD4+CD25+Treg/全體T細(xì)胞分別為Ⅰ~Ⅱ期(17.96±4.32)、Ⅲ期(20.02±6.21)、Ⅳ期(28.73±4.21),與國(guó)際FIGO分期呈正相關(guān)關(guān)系,分期越晚,CD4+CD25+Treg與全體T細(xì)胞的比值越高; Ⅰ~Ⅱ期和Ⅲ期相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),Ⅰ~Ⅱ期、Ⅲ期患者與Ⅳ期相比,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

        表1 健康女性、卵巢良性患者、卵巢癌患者外周血中CD4+CD25+Treg/CD4+,CD4+/CD8+的比較

        *為與健康女性組比,P<0.05;#為與卵巢良性患者組比,P<0.05。

        3 討論

        Sakaguchi等在1995年發(fā)現(xiàn)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg),其對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)有著重要調(diào)控功能[9]。在生理和病理狀態(tài)下,CD4+CD25+Treg對(duì)調(diào)控機(jī)體免疫應(yīng)答、維持機(jī)體免疫自穩(wěn)等起著重要作用[10]。尤其在病理狀態(tài)下,許多腫瘤抗原為自身抗原,CD4+CD25+Treg增加,在維持對(duì)自身成分耐受的同時(shí),阻止了機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答,導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸,促進(jìn)了腫瘤生長(zhǎng)[11-13]。1999 年,Onizuka通過(guò)實(shí)驗(yàn)已證實(shí),CD4+CD25+Treg抑制了針對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答[14]。Wolf等發(fā)現(xiàn),在卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多種腫瘤患者腫瘤局部和外周血里,CD4+CD25+Treg的比例升高,數(shù)量同患者預(yù)后及腫瘤進(jìn)展程度相關(guān)[15]。

        通過(guò)流式細(xì)胞分析儀,本研究檢測(cè)了健康女性、卵巢良性患者、卵巢癌患者外周血中CD4+CD25+Treg的分布情況,結(jié)果表明,卵巢癌患者外周血中CD4+CD25+Treg/CD4+T細(xì)胞的比例明顯高于卵巢良性患者及健康女性,表明卵巢癌患者外周血中Treg的功能增強(qiáng)。卵巢癌患者外周血中CD4+/CD8+T細(xì)胞比例與健康女性,卵巢良性患者相比,P>0.05,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此推測(cè),CD4+CD25+Treg誘導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸,主要在病灶局部的微環(huán)境中發(fā)生。同時(shí),卵巢癌患者外周血中CD4+/CD8+T細(xì)胞比例低于健康女性,卵巢良性患者,表明Treg抑制CD4+等淋巴細(xì)胞的增殖、活化,限制了機(jī)體抗腫瘤免疫功能。在國(guó)際FIGO分期中,Ⅳ期卵巢癌患者外周血里CD4+CD25+Treg比例明顯高于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。晚期卵巢癌患者外周血中CD4+CD25+Treg數(shù)量會(huì)增加,出現(xiàn)這種現(xiàn)象,可能是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原刺激產(chǎn)生的生理性增殖或腫瘤誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖。其發(fā)生的機(jī)制可能是:腫瘤細(xì)胞較少,其免疫源性足以刺激免疫應(yīng)答,機(jī)體免疫監(jiān)視功能可以有效地清除腫瘤細(xì)胞,相應(yīng)CD4+CD25+Treg存在,腫瘤免疫應(yīng)答維持在一個(gè)適度水平;當(dāng)腫瘤細(xì)胞免疫源性接近正常組織或較弱,CD4+CD25+Treg發(fā)揮類似于維持自身耐受作用,保護(hù)腫瘤細(xì)胞。

        綜上所述, CD4+CD25+Treg細(xì)胞格局的改變對(duì)卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展以及分期,起著重要作用,是卵巢癌療效監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)。CD4+CD25+Treg比例升高,增殖時(shí),會(huì)抑制機(jī)體產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答,從而導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸,促使腫瘤進(jìn)行性生長(zhǎng)。在卵巢癌患者的治療中,恰當(dāng)?shù)厍宄蛘呦抡{(diào)CD4+CD25+Treg,使之維持活化效應(yīng)T細(xì)胞,有利于提高患者機(jī)體抗腫瘤免疫,抑制腫瘤生長(zhǎng),減輕腫瘤負(fù)荷。

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