， ，

當(dāng)前經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)廣泛開展并很好地實(shí)現(xiàn)了冠狀動(dòng)脈的血運(yùn)重建，但部分病人出現(xiàn)前向血流緩慢或無復(fù)流現(xiàn)象削弱了PCI的獲益，目前研究認(rèn)為造成心肌灌注不良的主要原因是由冠狀動(dòng)脈微血管結(jié)構(gòu)功能障礙、局部代謝改變諸如氧自由基作用、炎癥以及微循環(huán)機(jī)械栓塞、冠狀動(dòng)脈痙攣等因素相互作用導(dǎo)致[1]。參附注射液是由紅參和附子為主要提取物制成的中藥復(fù)方制劑，有研究顯示其主要成分人參皂甙及烏頭類生物堿有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，降低心肌細(xì)胞在缺血缺氧環(huán)境中的耗氧量，抗炎，抑制血小板聚集和活化，改善心肌組織微循環(huán)等作用[2]。本研究觀察冠心病病人擇期PCI術(shù)前應(yīng)用參附注射液對(duì)術(shù)后心肌酶、炎性因子、纖溶活性及冠狀動(dòng)脈再灌注血流的影響，探討參附注射液在PCI中的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡<80歲，性別不限；②冠心病：冠狀動(dòng)脈造影至少有1支冠狀動(dòng)脈狹窄≥75%；③成功施行PCI(包括冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張及支架置入術(shù))。以上3項(xiàng)均需具備。

1.1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn) ①按照美國(guó)紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)者；②血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者；③PCI前2周內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死(AMI)者；④惡性心律失常；⑤術(shù)中因植入支架造成邊支阻塞或持續(xù)的血管痙攣者。

1.2 一般資料 選取2013年3月—2015年7月我院行擇期PCI的冠心病病人共112例，其中男78例，女34例；年齡48歲～77歲(65歲±16歲)。按隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組(54例)和參附治療組(58例)。選擇與冠心病病人年齡、性別相匹配的50名健康體檢者作為健康對(duì)照組，其中男34名，女16名；年齡45歲～72歲(63歲±15歲)。

1.3 治療方法

1.3.1 藥物治療 常規(guī)治療組口服阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和PCI術(shù)等常規(guī)治療。參附治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上于入院24 h內(nèi)至PCI前加用參附注射液(雅安三九藥業(yè)生產(chǎn))60 mL加入5%葡萄糖注射液(糖尿病及血糖異常者用0.9%氯化鈉注射液)250 mL靜脈輸注，每日1次。兩組均治療10 d后進(jìn)行PCI。

1.3.2 PCI治療 有兩名有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師以Judkin法常規(guī)行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)及冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)，記錄冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)、使用的支架數(shù)以及術(shù)中心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)血流情況。冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)以冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，3支心外膜下冠狀動(dòng)脈血管及其大分支中任何一處血管狹窄≥75%即為1支病變，2支以上血管病變?yōu)槎嘀Р∽儭CI術(shù)后以TIMI血流判斷冠狀動(dòng)脈血流的恢復(fù)情況：無前向血流為TIMI 0級(jí)；閉塞遠(yuǎn)端有少量造影劑充盈為TIMIⅠ級(jí)；遠(yuǎn)端血管完全顯影但造影劑充盈緩慢為TIMIⅡ級(jí)；遠(yuǎn)端血管血流正常為TIMIⅢ級(jí)。PCI成功的標(biāo)志是殘余狹窄<50%，TIMI血流Ⅱ級(jí)～Ⅲ級(jí)。

1.4 檢測(cè)指標(biāo)及方法 兩組病人均于入院次日及PCI術(shù)后次日清晨采集空腹肘靜脈血備用。血清超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)用散射比濁法測(cè)定，白細(xì)胞介素-6(IL-6)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定，試劑盒均由深圳晶美生物工程公司提供；纖維蛋白原(Fib)采用凝固法測(cè)定，試劑盒由德國(guó)DADE公司提供；纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)活性采用發(fā)光底物法測(cè)定，以活性單位(AU)表示，試劑盒由福建太陽生物技術(shù)公司提供；D-二聚體(DD)用雙抗體夾心ELISA測(cè)定，試劑盒由福建太陽生物技術(shù)公司提供；肌酸激酶同工酶(CK-MB)以連續(xù)監(jiān)測(cè)法檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基礎(chǔ)資料比較(見表1) 兩組吸煙史及原發(fā)性高血壓、糖尿病、高血脂、心肌梗死病史以及冠狀動(dòng)脈造影顯示多支病變等指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 兩組基礎(chǔ)資料比較 例

2.2 各組炎癥介質(zhì)、纖溶指標(biāo)、CK-MB及冠狀動(dòng)脈血流指標(biāo)比較 與健康對(duì)照組比較，常規(guī)治療組、參附治療組治療前hs-CRP、IL-6、PAI-1水平均顯著升高(P<0.05或P<0.01)，而Fib、DD、CK-MB增高不明顯(P>0.05)；常規(guī)治療組、參附治療組治療前各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，常規(guī)治療組PCI術(shù)后hs-CRP、IL-6、PAI-1、DD、CK-MB水平均明顯升高(P<0.05或P<0.01)，而Fib無明顯變化(P>0.05)；參附治療組PCI術(shù)后IL-6、Fib、PAI-1、DD水平均明顯降低(P<0.05或P<0.01)，CK-MB活性則明顯增高(P<0.05)，而hs-CRP無明顯變化(P>0.05)。與常規(guī)治療組治療后比較，參附治療組治療后hs-CRP、IL-6、PAI-1、DD、CK-MB水平降低 (P<0.05或P<0.01)；而Fib差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 各組炎癥介質(zhì)、纖溶指標(biāo)及CK-MB變化比較(±s)

2.3 兩組PCI術(shù)后TIMI血流指標(biāo)比較(見表3) PCI術(shù)后TIMI血流分級(jí)<3級(jí)的比例明顯降低(P<0.01)。

表3 兩組PCI術(shù)后TIMI血流結(jié)果比較 例(%)

3 討 論

PCI在當(dāng)前已經(jīng)成為冠心病的重要治療方法之一，但PCI成功置入支架后部分病人出現(xiàn)前向血流緩慢或無復(fù)流現(xiàn)象削弱了PCI的獲益，造成心肌灌注不良及圍術(shù)期心肌損傷。Bahrmann等[3]的研究證實(shí)，PCI期間冠狀動(dòng)脈微栓塞常在球囊擴(kuò)張尤其在支架釋放后，支架網(wǎng)絡(luò)就會(huì)將斑塊切成很小的碎片，然后脫落于血液中，造成狹窄病變遠(yuǎn)端的微灌注不良、微血管痙攣甚至微栓塞，形成新的心肌梗死，引起心肌酶學(xué)及炎癥因子的變化，其嚴(yán)重程度與術(shù)后不良心血管事件發(fā)生率密切相關(guān)[4]。本研究中常規(guī)治療組及參附治療組CK-MB均較術(shù)前增高，提示有微栓塞形成致微梗死；而參附治療組PCI術(shù)后CK-MB活性增高程度明顯低于常規(guī)治療組，表明參附注射液有助于改善PCI術(shù)后微循環(huán)，盡快恢復(fù)心肌組織水平的再灌注，從而降低微栓塞的發(fā)生危險(xiǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，參附注射液可以通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3激酶/絲氨酸激酶(PI3K/Akt)依賴的信號(hào)通路而保護(hù)心肌缺血再灌注損傷[5]。

研究發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注以及PCI術(shù)可引起粥樣斑塊破裂、脫落，加重血管壁的損傷和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致大量炎癥細(xì)胞聚集，炎癥因子如IL-6等過度釋放，后者通過級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)激活CD4+T淋巴細(xì)胞，并最終引起微血管功能障礙，冠狀動(dòng)脈無復(fù)流的發(fā)生[6]。這種炎癥反應(yīng)不僅存在于置入支架的部位，而且可通過損傷的血管蔓延至周圍的心肌組織；并且能夠上調(diào)血管緊張素1型受體的數(shù)量，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管阻力增加，儲(chǔ)備功能下降，導(dǎo)致心肌缺血事件發(fā)生。炎癥反應(yīng)物hs-CRP、IL-6、Fib水平的增高與冠狀動(dòng)脈炎癥反應(yīng)程度和組織損傷程度密切相關(guān)。王曉紅等[7]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)加冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)(CS)促發(fā)了系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，但這種炎癥反應(yīng)不是由于凝血和纖溶系統(tǒng)激活或PTCA術(shù)并發(fā)的微小心肌損傷引起的，而是由PTCA術(shù)導(dǎo)致的以血管內(nèi)皮細(xì)胞剝脫和碎裂為特征的血管壁損傷促發(fā)的血管壁炎癥反應(yīng)引起，因此，通過測(cè)定PTCA術(shù)前后C反應(yīng)蛋白的變化，可監(jiān)測(cè)到PTCA靶點(diǎn)處血管壁損傷和炎癥反應(yīng)的程度。本研究結(jié)果顯示，常規(guī)治療組擇期PCI術(shù)后hs-CRP、IL-6、Fib水平升高，提示炎癥反應(yīng)增強(qiáng)；而參附注射液治療組治療后IL-6、Fib水平下降，hs-CRP水平較治療前有所降低；與常規(guī)治療組治療后比較，參附治療組hs-CRP、IL-6水平降低，表明參附注射液具有減輕炎癥反應(yīng)的作用。目前研究認(rèn)為，參附注射液可能對(duì)炎癥因子產(chǎn)生的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中多個(gè)環(huán)節(jié)具有直接或間接影響，抑制心肌腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-6 的產(chǎn)生、表達(dá)，減輕心肌缺血再灌注損傷[8]。

PAI-1是炎癥急性期反應(yīng)蛋白之一，其主要功能為快速、有效地滅活組織型纖溶酶原激活物，是纖溶活性的決定因素[9]， PAI-1活性增高引起纖溶活性下降，促進(jìn)血栓擴(kuò)展，從而引起心肌梗死發(fā)生[10]。DD是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下產(chǎn)生的一種降解產(chǎn)物，當(dāng)體內(nèi)發(fā)生血栓病變并伴有繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)時(shí)其濃度發(fā)生改變。因此，血漿DD濃度升高可作為體內(nèi)高凝和新鮮血栓形成的標(biāo)志，并且是發(fā)生心血管事件的預(yù)測(cè)因子[11]。本研究結(jié)果顯示，常規(guī)治療組PCI術(shù)后PAI-1、DD升高，提示內(nèi)皮纖溶活性降低，并且存在高凝和繼發(fā)纖溶亢進(jìn)狀態(tài)；而參附治療組與常規(guī)治療組相比PAI-1、DD明顯下降，提示內(nèi)皮纖溶活性提高，高凝和繼發(fā)纖溶亢進(jìn)狀態(tài)傾向得以削弱，表明參附注射液具有抗凝、改善內(nèi)皮纖溶活性的作用。與羅曉穎等[12]研究參附注射液可進(jìn)一步降低CRP、凝血因子-Ⅰ和PAI-1水平，降低炎癥反應(yīng)和加強(qiáng)抗凝作用結(jié)果相符。

綜上所述，參附注射液可能通過擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，減輕痙攣、減少微栓塞、提高纖溶活性、抑制炎癥等多向性效應(yīng)改善缺血心肌組織的微循環(huán)，保護(hù)缺血再灌注損傷心肌，從而進(jìn)一步改善PCI術(shù)后冠心病病人的預(yù)后，因此參附注射液可作為PCI圍術(shù)期心肌保護(hù)的治療措施。