，，

重癥心臟瓣膜病病人大多在術前即存在心力衰竭癥狀，甚至因長期疾病拖延引發(fā)利尿劑抵抗。主要原因是其抗利尿激素分泌增加，腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)被激活，心肌收縮能力下降引發(fā)低心排綜合征，最終導致腎臟灌注不足，外周系統(tǒng)血容量增加。該過程加劇機體水鈉潴留，加重心臟負荷，形成惡性循環(huán)[1-3]。而在心臟手術后，由于自身心臟穩(wěn)定性被破壞，心臟功能遭受打擊，短期內會加重利尿劑抵抗這一過程。此時循環(huán)系統(tǒng)對于容量較為敏感，一旦打破平衡，則會加重心力衰竭，引發(fā)不良事件。呋塞米等袢利尿作用較為強烈，但其通過抑制腎小管髓袢厚壁段對NaCl的主動重吸收使血鈉濃度降低，機體利尿劑抵抗也隨之加強。同時也會造成尿酸排泄障礙，進一步加重腎臟負擔[4]。因此，合理選擇高效利尿劑，在減輕心臟負荷的同時避免腎臟損傷顯得尤為重要。托伐普坦是一類新型利尿劑，一種新型的利尿藥物，它通過阻止血管加壓素和集合管V2受體的結合，使水通道蛋白-2 不能移動到細胞膜表面，抑制尿液的濃縮，在不增加電解質排出的同時發(fā)揮利尿效果，起到抗心力衰竭同時糾正電解質紊亂的雙重作用[5-7]。本研究觀察托伐普坦對重癥心臟瓣膜病病人術后臨床癥狀和心功能改善的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準 重癥心臟瓣膜病的診斷標準目前國內尚有諸多爭議，且根據(jù)各中心實際臨床經驗及側重點不一，所提出來的范圍和標準不盡相同。參考相關文獻[8-9]符合如下兩條或兩條以上即可診斷：①術前合并有心室電風暴；②術前存在急性心力衰竭發(fā)作等不良事件，造成機械輔助通氣及急診手術者；③左室擴大者：左室舒張末內徑(LVEDD)≥70 mm，左室收縮末內徑(LVESD)≥55 mm且左室射血分數(shù)(LVEF)≤40%；④小左室者：LVEDD≤40 mm或左室舒張末容積(LVEDV)≤60 mL/m2；⑤術前屬重度肺動脈高壓，傳統(tǒng)藥物治療無效者；⑥術前因右心功能不全造成肝硬化及肝臟觸診大于肋下4 cm者；⑦需同期手術者，如同期行冠狀動脈旁路移植術、室間隔穿孔修補、室壁瘤切除等；⑧年齡≥70歲；⑨心功能Ⅳ級，內科治療緩解不明顯者；⑩心胸比≥0.8。

1.2 排除標準 圍術期死亡；術后嚴重腦血管意外；術后氣管切開；術后嚴重肝腎功能不全及反復室性心律失常；術后嚴重感染、中度以上貧血、術后嚴重低蛋白血癥；術后安裝循環(huán)輔助裝置；收縮壓小于 90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；妊娠、哺乳期婦女；對試驗藥物過敏者。

1.3 一般資料 選取2015年6月—2016年11月在南京鼓樓醫(yī)院行外科手術治療的34例重癥瓣膜病病人，病人或家屬均知情同意。其中男 16例，女18例；年齡43歲～81歲；術前診斷：二尖瓣病變9例，主動脈瓣病變 7例，三尖瓣病變3例，二尖瓣合并主動脈瓣病變 6例，二尖瓣合并三尖瓣病變9例，伴有陳舊性腦梗死3例。術前常規(guī)心臟超聲提示LVEDD 70 mm～96 mm，LVEF20%～55%。胸部 X 線片提示心胸比率0.6～0.9。術前紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅲ級～Ⅳ級，隨機分為托伐普坦組(15例)和對照組(19例)。托伐普坦組和對照組各項基礎資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.4 治療方法 全部病人行外科手術治療，手術過程順利，無手術意外。術后在病人成功脫機，恢復經口飲食后，在吸氧、限水限鹽，運用洋地黃類、血管緊張素轉換酶等抗心力衰竭治療的基礎上，對托伐普坦組病人加用托伐普坦片(浙江大冢制藥有限公司，規(guī)格每片15 mg)，每次15 mg，口服，每日1次，院內持續(xù)給藥，并告知其出院后繼續(xù)服用4周。對照組病人給予呋塞米20 mg/d～80 mg/d，在出院后改為口服呋塞米片(每片20 mg)。

1.5 觀察指標 記錄病人24 h內的尿量；在手術前及治療后7 d時復查B型腦鈉肽(BNP)；檢測用藥前及用藥后第1天、第3天、第5天血尿酸值、血鈉濃度、血鉀濃度；治療1周后完善心臟超聲檢查，檢測LVEF、每搏量(SV)、LVEDD、LVESD。

2 結 果

2.1 兩組24 h內尿量、血鈉值、血鉀值、BNP、尿酸比較 治療5 d后，與對照組比較，托伐普坦組病人24 h尿量明顯增加，血清BNP、血尿酸明顯降低，血鈉升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組24 h內尿量、血鈉值、血鉀值、BNP、血尿酸比較(±s)

2.2 兩組超聲心動圖參數(shù)比較 托代普坦組治療后超聲心動圖參數(shù) LVEF、LVEDD、LVESD、SV指標均較治療前有所改善(P<0.05)；與對照組治療后比較，托代普坦組治療后LVEF改善(P<0.05)，但LVEDD、LVESD、SV比較差異無統(tǒng)計學意義。詳見表3。

表3 兩組超聲心動圖參數(shù)比較(±s)

2.3 兩組安全性及不良事件比較 兩組病人均未發(fā)生嚴重不良事件。對照組有1例病人因術后QT間期延長綜合征(QT prolongationsyndrome)而引發(fā)暈厥，重入心臟重癥監(jiān)護病房治療，經對癥處理后好轉康復出院。托伐普坦組中有1例病人因術后低氧血癥二次氣管插管，經呼吸機輔助、排除胸腔積液、抗感染等治療措施后好轉，亦康復出院。但托伐普坦組術后住院時間較對照組明顯縮短(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組不良事件及術后住院天數(shù)比較

3 討 論

臨床上重癥瓣膜疾病多合并有嚴重的心力衰竭。且由于中國目前的醫(yī)療特點，多數(shù)病人在經外科治療前，已有長時間的內科保守治療病史。以呋塞米為代表的袢利尿劑作為保守治療的主要藥物，可以減輕因心力衰竭誘發(fā)精氨酸加壓素(AVP)過多分泌、交感神經等神經內分泌激活等引發(fā)的水潴留，緩解病人臨床癥狀。但如長期大量使用呋塞米可引起電解質紊亂，如發(fā)生低鉀血癥、低鈉血癥，進一步誘發(fā)惡性心律失常等不良反應[10]。同時因呋塞米使得腎小管對尿酸鹽的重吸收增加，從而使得血液中的尿酸含量升高，加重腎臟損害，對預后存在明顯影響。在心臟瓣膜即體外循環(huán)術后，病人體內血流動力學重構，心臟及腹腔臟器均遭受不同程度受損，對于循環(huán)容量較為敏感。除應用正性肌力藥物改善心力衰竭癥狀外，需采取相關措施使病人血流動力學穩(wěn)定，逆轉心肌重構，避免心力衰竭加重。同時，也需要關注藥物對于其他臟器保護的情況，尤其是腎毒性的藥物，需避免過度使用。而低鈉血癥預示心力衰竭病人的預后不良，也是住院時間延長、死亡率增加的主要原因，故在利尿的過程中應維護血鈉水平[11-13]。因此減輕心臟前負荷及合理使用利尿劑是術后治療的關鍵。

托伐普坦是一種新的AVP受體拮抗劑，可分別拮抗 AVP與 V1a受體及與V2受體結合。通過抑制 AVP與V2受體結合，抑制腎小管對水重吸收，促進腎臟排出多余水，升高血鈉濃度，對血鉀濃度無影響。臨床表明，合并低鈉血癥的頑固性心力衰竭病人口服托伐普坦后取得良好效果[14-15]。同時部分學者的研究表明，在使用托伐普坦后，能減少血尿素氮水平，這主要是集合管部位尿素氮的重吸收受托伐普坦影響[16]，推測其在術后治療存在一定的腎臟保護作用，這對病人長期心功能改善及預后有著積極的意義。

本研究結果顯示，兩組病人在經手術治療后24 h尿量均有不同程度的增加，這主要是與在瓣膜術后體內血流動力學改善、心力衰竭部分改善相關。但與對照組相比，托伐普坦組病人24 h尿量顯著增加，且血鈉水平明顯占優(yōu)，而血鉀水平則無明顯變化。提示該藥可有效改善病人水鈉潴留，同時避免低鉀血癥，減輕心臟容量負荷的作用，這和相關的臨床研究結果相同。同時托伐普坦組血尿酸水平也低于對照組?？紤]有兩個原因，其一是大部分病人在術前已長期服用呋塞米等袢利尿劑，失鹽后代償性腎小管肥大而造成既有的血尿酸蓄積，停止服用則糾正了這個過程。其二則因有效腎臟血流灌注加強，更換相關藥物后利尿加強中心靜脈壓降低，腎小球濾過率進一步增加。這對于病人遠期預后有著積極的意義。本研究結果顯示，托伐普坦組LVEF 以及BNP水平與對照組比較均有明顯改善。BNP是反映心室壓力及容量負荷的指標，LVEF則反映左心射血分數(shù)，目前被普遍用于判斷心力衰竭的存在與否及其嚴重程度和預后。LVEF 以及BNP改善提示托伐普坦的短期預后效果良好。本研究結果顯示，兩組治療后LVEDD和LVESD較治療前有明顯改善，但組間差異無統(tǒng)計學意義。曾有部分學者觀察并認為使用托伐普坦可拮抗 AVP 與 V1a受體結合，進而減輕心肌肥厚，防止心室重塑，改善心功能[17]。本研究結果與之并不完全相符，初步考慮因統(tǒng)計的樣本量較少，僅為術后早期復查結果，需經長期隨訪后才可進一步判斷。另外，托伐普坦組治療后，病人術后住院時間明顯縮短，減少了病人的治療費用，且不良事件發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。

在臨床中觀察到，對于以術前為右心功能不全，特別是以三尖瓣重度反流的病人，使用托伐普坦的效果不甚理想，聯(lián)合呋塞米使用效果可改善。但因這部分人群樣本量較少，且納入評價未有明確的標準，故本次研究未單獨列出，希望在藥物使用樣本人群進一步加大后進行評價和分析。

本研究不足之處在于樣本數(shù)量較少，主要因該藥物價格昂貴，部分病人無力承受，使得原本一些具有用藥指證的病人無法納入研究。同時其觀察時間較短，未跟蹤監(jiān)測病人遠期療效及各項實驗室指標。

綜上所述，托伐普坦作為一類新型的利尿藥物，可以提高圍術期重癥瓣膜病人的臨床療效，改善病人心功能，減輕尿酸蓄積，效果優(yōu)于傳統(tǒng)的袢利尿劑。但其是否能提高病人的遠期生存率，仍需大規(guī)模臨床研究及長期隨訪證實。