Joshua B. Wechsler, MD；Ikuo Hirano, MD

翻譯：柏小寅 審校：錢家鳴 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科

目前，嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎(eosinophilic esophagitis, EoE)的治療包括藥物療法、飲食療法和食管擴張術(shù)，藥物療法主要是服用糖皮質(zhì)激素。關(guān)于口服糖皮質(zhì)激素治療的一些隨機對照臨床試驗結(jié)果肯定了糖皮質(zhì)激素的療效，但不同的研究卻顯示出不同的組織學(xué)反應(yīng)率，波動于40%～90%之間[1-6]。然而，美國食品藥品監(jiān)督管理局至今仍未批準(zhǔn)其為局部糖皮質(zhì)激素用于EoE的適應(yīng)證。因此，許多臨床醫(yī)師主要將哮喘治療的糖皮質(zhì)激素劑型用于EoE的治療；少部分研究對于長效糖皮質(zhì)激素的療效表示擔(dān)憂，特別是在糖皮質(zhì)激素藥物減量[7-9]和腎上腺皮質(zhì)功能減退等長期不良反應(yīng)方面[10]。在胃、小腸和結(jié)腸受累的嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎(eosinophilic gastrointestinal diseases，EGIDs)中，全身糖皮質(zhì)激素療法已廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)也是眾所周知[11]。生物治療則采用新的治療策略，將治療藥物或手段用于免疫通路中的特定靶點(圖1，表1)，可能解決目前EoE和EGIDs治療中一些尚未解決的問題。本綜述總結(jié)生物治療的歷史、現(xiàn)狀和未來，分析其治療潛力、科學(xué)合理性以及已有的臨床試驗數(shù)據(jù)。

1 EoE臨床試驗中的治療終點

對于EGIDs新治療方案臨床試驗的解讀主要基于合理的且經(jīng)過驗證的研究終點。如果對治療成功的定義缺乏公認(rèn)的臨床預(yù)后指標(biāo)，勢必會影響研究的發(fā)展。目前，主要終點包括癥狀評估相關(guān)的患者報告結(jié)局(Patient-Reported Outcome, PRO)量表，以及組織學(xué)評估相關(guān)的最大黏膜嗜酸性粒細(xì)胞密度[嗜酸性粒細(xì)胞((eosinophils, eos)/高倍視野(high power field，hpf)]。然而，這些用以評估癥狀和組織學(xué)的工具相差懸殊，且未被廣泛驗證。在過往幾年里，多種PRO量表被用以評估兒童和成人EoE患者的癥狀和生活質(zhì)量。在成人患者中，經(jīng)過驗證的量表包括日常癥狀問卷和EoE活動度指數(shù)[12]。對于兒童患者，兒童EoE癥狀評分已得以驗證，但尚未用于評估患者治療反應(yīng)性的指標(biāo)[13]。然而，很多臨床試驗設(shè)計時還未出現(xiàn)這些經(jīng)過驗證的評估工具。

在EoE臨床試驗中，癥狀評估是一個理所應(yīng)當(dāng)?shù)难芯拷K點，但是，需要強調(diào)的是這種預(yù)后評估方式存在著局限性。長時間咀嚼、吃飯時間延長以及避免質(zhì)地硬的食物(例如肉和面包)的攝入均能減輕吞咽困難的程度，從而導(dǎo)致疾病活動度評估出現(xiàn)偏差。另一個主要問題還在于癥狀和食管重構(gòu)之間的關(guān)系。慢性炎癥所致的食管重構(gòu)主要表現(xiàn)為食管狹窄，其是吞咽困難和食物嵌塞的一個主要決定因素[14]。在EoE中，抗炎或是免疫治療尚未顯示出能夠逆轉(zhuǎn)纖維性狹窄的作用，因此要求這類治療能夠改善吞咽困難，將會忽視其在預(yù)防其他疾病后果上的獲益。臨床觀察發(fā)現(xiàn)在接受食管擴張的患者中，超過九成的患者認(rèn)為吞咽困難癥狀得以有效緩解，但并未改變其根本的炎癥反應(yīng)，這一研究結(jié)果肯定了上文的觀點[15]。

臨床隨機對照試驗顯示，采用食管黏膜嗜酸性粒細(xì)胞密度評估EoE活動度是一個客觀且可量化的指標(biāo)，具有高度的觀察者間一致性以及極少的安慰劑效應(yīng)。預(yù)后常定義為黏膜嗜酸性粒細(xì)胞的減少，但計算嗜酸性粒細(xì)胞密度的方法卻相差甚遠(yuǎn)。部分研究采用了包括<15、<10、<6和<5 eos/hpf等不同的目標(biāo)閾值作為研究終點，而另一些研究則采用了計算嗜酸性粒細(xì)胞密度減少的百分?jǐn)?shù)作為研究終點。EoE組織嚴(yán)重性評分是一種新近提出的并經(jīng)過驗證的評估方法，其在嗜酸性粒細(xì)胞密度基礎(chǔ)上融入了基底細(xì)胞增生、細(xì)胞間隙擴張和上皮下纖維化等組織學(xué)指標(biāo)，這樣使臨床試驗?zāi)軌蚋攲嵉卦u估EoE黏膜炎癥程度[16]。雖然其旨在考慮使用組織學(xué)作為療效評估的主要決定因素，但是也很好地反映出癥狀與病理學(xué)之間的不一致性，這種不一致性或許可用飲食習(xí)慣的調(diào)整、上皮下結(jié)構(gòu)重構(gòu)以及安慰劑效應(yīng)來解釋，而上皮下結(jié)構(gòu)重構(gòu)又很難通過常規(guī)的活檢方法來評估[17]。

圖 1 目前及未來EoE生物治療的靶點

表1 治療靶點和發(fā)病機制中的作用以及相關(guān)藥物

在胃食管反流病和炎癥性腸病中，內(nèi)鏡下效果是評估療效的主要決定因素，越來越多的數(shù)據(jù)顯示該評估方法可作為EoE臨床試驗的一個客觀性研究終點。EoE內(nèi)鏡參考評分(EoE Endoscopic REFerence Scoring，EREFS)是一種經(jīng)過研究驗證的分類和分級體系，在兒童和成人EoE診斷中顯示出很高的準(zhǔn)確性。近期有關(guān)局部糖皮質(zhì)激素最佳劑量和生物治療2期臨床試驗均顯示出EREFS在評估黏膜愈合中的價值[18-21]。

其他研究則評估了EoE疾病活動度相關(guān)的生物標(biāo)志物。mRNA表達(dá)是EoE食管活檢中重要的上調(diào)和抑制基因在分子層面的指紋，其在胃食管反流病組與對照組比較均有明顯差異性[22]。嗜酸性粒細(xì)胞診斷芯片涵蓋了一組基因，包括Th2炎癥反應(yīng)、肥大細(xì)胞活化和纖維化通路。在兒童局部采用氟替卡松治療和成人的抗白細(xì)胞介素(interleukin，IL) -13治療的臨床隨機對照試驗中均發(fā)現(xiàn)，EoE模式發(fā)生了逆轉(zhuǎn)。嗜酸性粒細(xì)胞診斷芯片為從分子層面深入了解EoE的發(fā)病機制提供了可能，同時還能提供個體化治療方案，并提高診斷的準(zhǔn)確性。為了從全器官角度評估EoE的食管重構(gòu)，在內(nèi)鏡檢查時可采用功能性腔內(nèi)影像探針來測量食管生物力學(xué)特性[23]。早期研究發(fā)現(xiàn)，食管壁擴張性降低與食物嵌塞風(fēng)險增高密切相關(guān)[24-25]。功能性腔內(nèi)影像探針的預(yù)試驗研究發(fā)現(xiàn)，采用局部糖皮質(zhì)激素和抗IL-4受體抗體治療后食管擴張可有明顯改善[21，26]。

2 未公開臨床試驗驗證的靶點

2.1 唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白樣凝集素8

雖然尚無唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白樣凝集素8(sialic acid-binding Ig-like lectin 8，Siglec-8)相關(guān)臨床試驗已經(jīng)公開發(fā)表，但是它具有在嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞中特異性表達(dá)的特點，這使其成為EGIDs一個熱門的治療靶點。在鼠類嗜酸性粒細(xì)胞性疾病實驗?zāi)Ｐ椭?，阻滯鼠源性同源物Siglec-F將會導(dǎo)致食道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)減少，這與血管生成減少、纖維黏連蛋白沉積以及基底區(qū)增生也有相關(guān)性，而這些又是EoE發(fā)病機制中的核心部分[27]。更重要的是，Siglec-8還可誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞死亡，并能減少肥大細(xì)胞介質(zhì)的釋放[28]。2018年AAAAI會議摘要顯示，在小鼠嗜酸性粒細(xì)胞性胃炎模型中，作用于Siglec-2靶點的新抗體(AK002)可選擇性地清除組織和血液中嗜酸性粒細(xì)胞，并能減少肥大細(xì)胞數(shù)量[29-30]。今后仍需要開展臨床試驗評估Siglec-8在EGIDs中的直接作用。

2.2 胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素

兩個基因組學(xué)研究首先確認(rèn)了胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)單核苷酸多態(tài)性在EoE患者中的意義[31-32]。最近的研究進(jìn)一步證實，EoE患者上皮細(xì)胞分化的基底上層中的TSLP表達(dá)明顯高于對照組。Noti等[33]在鼠類EoE實驗中檢測了TSLP功能與食物嵌塞的關(guān)系，提示TSLP會募集嗜堿性粒細(xì)胞，影響下游IL-4的作用，最終作用于嗜酸性粒細(xì)胞。TSLP增強了嗜酸性粒細(xì)胞的遷移，很可能與IL-33結(jié)合，后者可促進(jìn)IL-5和IL-13的產(chǎn)生[34]。在鼠類模型中，阻滯TSLP可減輕嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥以及食物嵌塞癥狀。Gauvreau等[35]報道了tezepelumab(AMG 157)，一種人源抗TSLP單克隆IgG2抗體，治療變應(yīng)性哮喘的雙盲、安慰劑對照研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)AMG 157可改善早期和晚期哮喘反應(yīng)，但是由于數(shù)據(jù)有限，其在EGIDs上的療效尚不明確。

2.3 整合素

雖然整合素的作用在EGIDs中尚未得到充分研究，但是其在炎癥性疾病中已是一個治療靶點，包括炎癥性腸病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。Brandt等[36]在1994年首先報道了淋巴細(xì)胞中的α4β7整合素，整合素在腸道嗜酸性粒細(xì)胞招募和腸道肥大細(xì)胞增生方面具有重要作用[36-39]。Forbes等[40]報導(dǎo)了β2整合素因子在結(jié)腸嗜酸性粒細(xì)胞募集中的作用，該研究提示整合素在低位消化道EGIDs發(fā)病機制中可能亦有意義。近期發(fā)現(xiàn)Cadherin 26在病理性變態(tài)反應(yīng)性炎癥中表達(dá)升高，這些疾病包括EoE。資料顯示，Cadherin 26可增強細(xì)胞黏附于α4β7整合素，并與αE和α4直接連接[41]，這種在EGIDs中非常重要的CD4 T細(xì)胞激活方式為整合素提供了潛在的靶點。一項回顧性研究報道了5例EGID患者采用維多珠單抗的治療結(jié)果，發(fā)現(xiàn)病理學(xué)表現(xiàn)得到了改善，但是采用糖皮質(zhì)激素也許會影響這些效果[42]。因此進(jìn)一步的相關(guān)研究的結(jié)果令人期待。

2.4 嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子

嗜酸粒細(xì)胞趨化因子主要由上皮細(xì)胞所產(chǎn)生，其在嗜酸性粒細(xì)胞趨化過程中起到重要作用。激活的嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和成纖維細(xì)胞也可產(chǎn)生嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子[43]，雖然各種細(xì)胞產(chǎn)生的分布比例尚未明確。嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子受肥大細(xì)胞蛋白酶的調(diào)節(jié)[44]，其產(chǎn)量還依賴于信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription 6，STAT6)對于IL-4和IL-13的反應(yīng)[45]。在嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子家族中(1-3)，CCL26/趨化因子3在EoE轉(zhuǎn)錄組中呈高表達(dá)[46]，而糖皮質(zhì)激素可以下調(diào)這一表達(dá)[47-48]。研究者發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子受體缺陷的小鼠可不受EoE影響[46]。有趣的是，奧美拉唑可阻滯上皮細(xì)胞STAT6與嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子-3啟動子的結(jié)合[49-50]。

2.5 TGF-β1

研究證實轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)在EoE發(fā)病機制中具有促纖維化作用。Muir等[51]檢測了經(jīng)TGF-β1處理過的成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)纖維化明顯增加。值得注意的是，基質(zhì)硬度會影響TGF-β1的反應(yīng)，提示疾病慢性化相關(guān)的硬度增加可能會導(dǎo)致纖維化過程進(jìn)展[52]。Aceves等[53]確認(rèn)了平滑肌層存在TGF-β1+的肥大細(xì)胞，尤其是TGF-β1很可能通過受磷蛋白增強平滑肌的收縮，這就解釋了相應(yīng)癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，阻滯人食管成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞TGF-β1信號傳遞可減少纖黏蛋白和膠原[54]。TGF-β1在食管上皮細(xì)胞中的作用也非?；钴S，Nguyen等[55]最近的研究認(rèn)為，TGF-β1可通過密封蛋白-7改變上皮屏障功能，Rawson等[56]發(fā)現(xiàn)TGF-β1在纖溶酶原激活抑制因子(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)信號傳遞中發(fā)揮作用，資料提示TGF-β可能是纖維化疾病患者的有效治療靶點。目前一項多中心的概念驗證研究正在觀察氯沙坦的療效，而氯沙坦是一種降壓藥物，在實驗?zāi)Ｐ椭芯哂幸种芓GF-β的效果[57]。

3 已有公開臨床試驗驗證的靶點

3.1 IgE

包括變應(yīng)性哮喘在內(nèi)的經(jīng)典的Th2相關(guān)病變與抗原特異性IgE的產(chǎn)生密切相關(guān)，后者與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞相結(jié)合，使得抗原交聯(lián)處脫顆粒[58]。IgE在速發(fā)型超敏反應(yīng)中具有明確的作用，可導(dǎo)致急性或亞急性呼吸道、皮膚和腸道反應(yīng)，甚至危及生命，但是其在EoE和EGIDs中的作用尚不清楚。多個研究已經(jīng)檢測了食物特異性IgE，但其在EoE中并非普遍存在，與食物觸發(fā)的變應(yīng)性疾病也常毫無關(guān)聯(lián)[59]。對于大多數(shù)患者而言，IgE升高意味著致敏，后者與速發(fā)型超敏反應(yīng)相關(guān)[60-61]。Pelz等[60]研究發(fā)現(xiàn)，與無EoE人群相比，具有速發(fā)型超敏反應(yīng)病史的EoE患者的食物特異性IgE水平明顯升高。值得注意的是，與速發(fā)型超敏反應(yīng)的觸點相比，EoE食物觸發(fā)值較低，提示全身性IgE反應(yīng)并不是嗜酸粒細(xì)胞的驅(qū)動因素。多個研究組發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞或IgE重鏈缺陷的EoE鼠在表型上無特別差異[33,62]。Vicario等[63]發(fā)現(xiàn)食管漿細(xì)胞可產(chǎn)生IgE，局部IgE作用可能與EoE發(fā)病機制相關(guān)。EoE患者也經(jīng)常對氣源性致敏原過敏，可能直接誘發(fā)食管炎癥，并通過交叉變態(tài)反應(yīng)發(fā)生食物過敏[64-65]。

目前，支持采用抗IgE制劑治療EGIDs的證據(jù)有限。在一項納入30例成人EoE患者的單中心隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗(randomized double-blind placebo-controlled trial，RDBPCT)中發(fā)現(xiàn)，采用抗IgE抗體對患者治療(奧馬珠單抗)后16周未能改善癥狀和食管嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)[66]。作者收集并分析了既往的數(shù)據(jù)資料，發(fā)現(xiàn)采用IgE為基礎(chǔ)的檢測手段來預(yù)測食物誘發(fā)的EoE的敏感性和特異性都不盡人意，并推論EoE并非是IgE誘導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性疾病。一個納入9例EGID患者的小樣本概念驗證性研究評估了奧馬珠單抗的作用[67]，發(fā)現(xiàn)雖然胃和十二指腸的嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)均下降(分別是69%和59%)，但是并無統(tǒng)計學(xué)意義，患者癥狀、嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)量和游離血清IgE水平均有明顯改善，然而這些藥物只是對EGID更有效，而非適用于EoE。

3.2 Th2細(xì)胞趨化因子受體同源分子

Th2細(xì)胞趨化因子受體同源分子(chemoattractant receptor-homologous molecule on Th2 cells，CRTH2)是一種前列腺素D2受體，后者由肥大細(xì)胞生成。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，EoE患者血漿前列腺素D2水平明顯升高[68]，包括嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、2型固有淋巴細(xì)胞和Th2細(xì)胞在內(nèi)的多種炎癥細(xì)胞均可表達(dá)CRTH2[69]。CRTH2在細(xì)胞趨化和活化中的作用已被詳細(xì)闡述，在動物變態(tài)反應(yīng)性模型中，CRTH2能夠加重炎癥[70-71]。

OC000459是一種口服選擇性CRTH2抑制劑，一項RDBPCT對其在26例成人EoE患者中的療效進(jìn)行研究，在完成8周治療后達(dá)到了食管嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)減少的研究終點[72]。OC000459治療顯著減少了平均嗜酸粒細(xì)胞密度(從114.83降至73.26 eos/hpf；P=0.0256)，安慰劑則未見到類似結(jié)果，但是與其他EoE臨床試驗相比，患者的組織學(xué)改善相對有限。另外，藥物組與安慰劑組癥狀改善程度類似，而內(nèi)鏡下表現(xiàn)無改善。

3.3 IL-5

在EGIDs中，細(xì)胞因子IL-5在慢性Th2炎癥中具有重要作用。Desreumaux等[73]在1996年首先報道了在低位消化道EGIDs中可出現(xiàn)類似Th2反應(yīng)，隨后Straumann等[74]描述了其在EoE中的意義，此后的研究進(jìn)一步確證了上述觀點[75-79]。與速發(fā)型超敏反應(yīng)相比，EGIDs患者胃腸道的IL-5水平顯著升高[80]。已有研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素等治療后EoE組織中細(xì)胞因子明顯下降[47-48]。研究者采用轉(zhuǎn)基因技術(shù)使實驗小鼠IL-5過表達(dá)或表達(dá)缺陷，證實IL-5能促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞祖細(xì)胞成熟，還可刺激嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子CCL 11、CCL 24和CCL 26并追蹤至組織中[81-84]，因為在CD2-IL5小鼠的固有層和基質(zhì)乳頭膠原積聚明顯增加，因而推測在IL-5長期過度表達(dá)時，其對組織重構(gòu)亦有一定影響[82]。IL-5的來源包括Th2細(xì)胞、固有淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞。研究認(rèn)為2型固有淋巴細(xì)胞可能與肥大細(xì)胞作用相關(guān)[85]，對于EoE食物觸發(fā)因素(如牛奶)，T細(xì)胞會表達(dá)IL-5和其相關(guān)激活標(biāo)志CD154[75]。綜上所述，IL-5可增加組織中嗜酸性粒細(xì)胞密度，是EGIDs治療的重要潛在靶點。

IL-5生物制劑在高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征和嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的治療中效果良好。美泊利單抗是一種人源抗IL-5單克隆免疫球G1抗體，首個非盲法1～2期臨床研究共納入4例患者[86]，結(jié)果顯示美泊利單抗可顯著減少外周血和食管嗜酸性粒細(xì)胞，并改善臨床預(yù)后。一項美泊利單抗RDBPCT研究納入11例EoE成人患者，患者接受8～16周治療[87]，其平均食管嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)下降54%，但患者均未達(dá)到主要終點(最大嗜酸性粒細(xì)胞下降至<5 eos/hpf)。此外，患者的病理學(xué)評估均未達(dá)到<15 eos/hpf，也未改善患者的相關(guān)癥狀。

一項國際的多中心雙盲隨機對照臨床試驗研究了美泊利單抗在兒童EoE治療中的療效[88]，患者隨機接受3種不同劑量的美泊利單抗，每4周一個療程，共3個療程。研究未使用安慰劑，而是選用最小劑量組作為對照組，選擇第12周最大嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)<5 eos/hpf患者比例作為主要終點，癥狀終點基于一種未驗證的日常PRO量表進(jìn)行評估。雖然最大嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)可從122.5下降至40.2 eos/hpf，但僅有8.8%的患者達(dá)到主要終點。此外，各組間癥狀改善情況并無差異。

Reslizumab是一種抗IL-5人源單抗，一項大樣本隨機安慰劑對照臨床試驗研究了其在226例兒童EoE患者中的療效[89]，治療中每4周給藥1次，共有3個不同劑量組與安慰劑組進(jìn)行療效比較，共同主要終點是在15周時的嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)減少量及醫(yī)師全面評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑組(24%)相比，治療組最大嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)明顯下降(59%至67%)。但是，少于25%的患者達(dá)到了組織學(xué)<15 eos/hpf的閾值，醫(yī)師全面評估也未見各組間療效有統(tǒng)計學(xué)差異。

雖然研究顯示IL-5靶向藥物的治療效果與對照組比較有統(tǒng)計學(xué)意義，但是在食管嗜酸性粒細(xì)胞炎癥改善方面程度有限。在所有使用4程短期誘導(dǎo)治療研究中，藥物耐受性均良好。該類藥物未能顯示出良好的癥狀改善作用，可能與下列因素相關(guān)，包括兒童EoE患者癥狀的高度異質(zhì)性、未使用經(jīng)驗證的PRO量表、安慰劑改善率比預(yù)計值高、纖維化重構(gòu)的可逆性有限、以及還有其他類型的細(xì)胞也參與了疾病過程等。美泊利單抗和reslizumab在大多數(shù)患者中均無法達(dá)到組織學(xué)<15 eos/hpf的主要終點指標(biāo)，可能與其不能充分清除組織中嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)，另外，也需要進(jìn)行更長療程的治療效果觀察。Benralizumab可與嗜酸性粒細(xì)胞上IL-5受體α相結(jié)合，其是經(jīng)過無巖藻糖基化處理的單抗，可通過增強抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用更好地清除嗜酸性粒細(xì)胞[90]。最近，benralizumab被批準(zhǔn)用于嚴(yán)重性嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的維持治療。在一項小樣本量的治療預(yù)試驗中發(fā)現(xiàn)，benralizumab單抗對EGID和高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征治療時臨床和組織學(xué)療效良好[91]。期待未來benralizumab單抗用于EGIDs治療的研究結(jié)果。

3.4 IL-13

作為食管Th2炎癥反應(yīng)的激活物，IL-13具有多種功能，其是由Th2細(xì)胞和活化的嗜酸性粒細(xì)胞共同產(chǎn)生的[74,76,92]。EoE轉(zhuǎn)錄組中的IL-13信號通路與IL-13處理過的上皮細(xì)胞相同，糖皮質(zhì)激素治療后可出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)[93]。IL-13介導(dǎo)的上皮細(xì)胞的激活可通過STAT6來誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子1、2和3的表達(dá)，從而參與嗜酸性粒細(xì)胞的招募[94]。在IL-13缺陷小鼠的EoE實驗?zāi)Ｐ椭校芯空咦C實了IL-13通過嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子在嗜酸性粒細(xì)胞招募的核心作用。另外，氣管內(nèi)的IL-13可誘導(dǎo)小鼠食管嗜酸性粒細(xì)胞[95]，成纖維細(xì)胞激活后可通過骨膜蛋白促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的招募，加強與纖連蛋白的黏附[96]。除了細(xì)胞招募作用外，IL-13還有屏障功能，可通過下調(diào)橋粒鈣黏蛋白橋粒芯蛋白1來減少上皮細(xì)胞的分化，還可增加細(xì)胞內(nèi)鈣依蛋白酶-14、富亮氨酸重復(fù)蛋白 31和細(xì)胞骨架突觸足蛋白[97-100]。研究發(fā)現(xiàn)IL-13有增強膠原沉積[101]、活性氧自由基依賴的上皮細(xì)胞自噬作用[102]，并能誘導(dǎo)IgE表達(dá)[103]。綜上所述，IL-13在嗜酸性粒細(xì)胞招募、屏障功能異常和食管重構(gòu)等方面均有多效作用，可能成為生物治療的靶點。

已有3項臨床試驗評估了抗IL-13抗體治療的效果，其中兩個是靶向作用于IL-13的單抗，另一個則是同時作用于IL-13和IL-4信號通路的抗體。QAX576是一種抗IL-13單克隆IgG1抗體，一項納入23例成人EoE患者的隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗對其療效進(jìn)行評估[104]，該研究用最大食管嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)減少>75%的患者比例作為主要終點，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在12周時QAX576治療組與安慰劑組在主要終點上并無差異。值得注意的是，因為該研究是EoE生物治療最早的臨床試驗之一，其并未使用經(jīng)過驗證的研究終點。該研究發(fā)現(xiàn)在減少平均嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)方面，QAX576治療組減少了60%而安慰劑組減少了23%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且一系列與食管基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)的表達(dá)均有改善，上述結(jié)果均支持IL-13的重要作用。

RPC4046是一種人源單克隆IgG1κ抗IL-13抗體，最近一項隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗研究了其在99例成人EoE患者中進(jìn)行16周治療的療效[105]，其主要終點是平均食管嗜酸性粒細(xì)胞減少程度。結(jié)果顯示RPC4046治療組平均食管嗜酸性粒細(xì)胞減少幅度超過90 eos/hpf，而安慰劑組僅為4 eos/hpf(P≤0.0001)。該研究還發(fā)現(xiàn)，EoE患者內(nèi)鏡下食管病變有明顯改善，同時吞咽困難癥狀有改善趨勢，而且使用了經(jīng)驗證的評估量表(EREFS)對EoE活動度指數(shù)進(jìn)行評估。值得重視的是，在糖皮質(zhì)激素抵抗的患者中，RPC4046治療后癥狀改善更為明顯。

3.5 IL-4受體

IL-4是一種研究全面的Th2細(xì)胞因子，在EoE患者中其表達(dá)明顯升高[106]。IL-4是一個變態(tài)反應(yīng)性疾病基因的危險位點[107]，但是其在EGIDs中的意義尚未明確。在變態(tài)反應(yīng)性疾病中，IL-4誘導(dǎo)初始T細(xì)胞成為Th2細(xì)胞，同時促進(jìn)B細(xì)胞向IgE轉(zhuǎn)變， Th2細(xì)胞、活化的肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞都可生成IL-4。上皮細(xì)胞中的IL-4被激活后可通過STAT6產(chǎn)生嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子-3，繼而誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的募集過程。與抑制IL-13的作用機制類似，奧美拉唑也可抑制IL-4[94]，這也許能解釋質(zhì)子泵抑制劑在部分患者中的抗炎作用。因為IL-4與IL-13共享同一個異二聚體受體，因此通過IL4Rα作用于IL-4治療藥物會同時影響IL-4和IL-13兩條信號通路，療效可能會很好。

Dupilumab是一種完全的人源性抗IL-4受體α單抗，可抑制IL-4和IL-13信號傳遞，最近被批準(zhǔn)用于成人中重度變應(yīng)性皮炎的治療。一項用于成人EoE患者的2期多中心RDBPCT試驗結(jié)果最近剛剛發(fā)表[21]，該研究選取吞咽困難作為主要終點，次要終點包括食管嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)、內(nèi)鏡情況(EREFS)和全面組織學(xué)評分(EoE組織學(xué)嚴(yán)重性評分)，以上終點均有統(tǒng)計學(xué)意義。此外，結(jié)果還顯示，在第12周時，Dupilumab治療組82.6%的患者可達(dá)到<15 eos/hpf，而安慰劑組沒有患者能達(dá)到此閾值。

總體而言，近期直接作用于IL-13和IL-4生物制劑的臨床試驗在減少食管嗜酸性粒細(xì)胞和吞咽困難癥狀的改善方面均有顯著療效。雖然因為方法學(xué)的不同，直接比較不同類型生物制劑的療效存在困難，但是與既往的抗IL-5生物制劑相比，該類藥物在組織學(xué)方面的改善似乎更為明顯。采用公認(rèn)的癥狀、內(nèi)鏡學(xué)和組織學(xué)終點作為研究終點使得IL-4和IL-13生物制劑的療效更具說服力。預(yù)試驗結(jié)果提示糖皮質(zhì)激素抵抗患者的療效客觀，這一點非常有意義，因為這類患者可能就是生物制劑發(fā)揮作用的最理想人群。

4 結(jié)論

生物單抗制劑可特異性地作用于免疫通路上的靶點，在EoE和EGIDs的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用方面引起了學(xué)界的高度關(guān)注。有一部分EoE患者對于局部糖皮質(zhì)激素和排除飲食治療反應(yīng)欠佳，因此需要新的治療方案，此外，局部糖皮質(zhì)激素和飲食治療的長期療效和安全性尚不肯定。對于EGIDs而言，使用全身性糖皮質(zhì)激素將帶來無法耐受的長期風(fēng)險。EoE和EGIDs的飲食治療導(dǎo)致患者無法食用多種常見食物，影響患者的生活質(zhì)量。本文討論的幾種生物制劑均作用于變態(tài)反應(yīng)相關(guān)疾病多種臨床表現(xiàn)的共同通路上，由于EoE和EGIDs患者常有“食管外”和“腸道外”變態(tài)反應(yīng)相關(guān)表現(xiàn)，因此全身采用生物制劑作為一種整體性治療方案可為臨床提供潛在的獲益，同時能減少臨床應(yīng)用局部藥物的種類和數(shù)量并避免變應(yīng)原治療方案。經(jīng)過使用已經(jīng)驗證的預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行評估，作用于IL-4和IL-13的生物制劑具有強大的治療價值(參見表E1)。目前正在進(jìn)行的關(guān)于嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸疾病治療的臨床試驗有望發(fā)現(xiàn)新型的、有效的和安全的生物制劑。

表 E1 生物制劑治療EoE和胃腸炎的臨床試驗

續(xù)表E1

參考文獻(xiàn)請見原文：

J Allergy Clin Immunol, 2018, 142:24-31