楊云嬌，李 菁，朱燕林，費(fèi)允云

肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)，曾稱為韋格納肉芽腫(Wegener granulomatosis)是一種系統(tǒng)性、壞死性、肉芽腫性血管炎，主要累及中小血管，典型病理改變以壞死性、肉芽腫性血管炎為主要表現(xiàn)。GPA臨床表現(xiàn)多樣，上、下呼吸道和腎臟均受累者為經(jīng)典的三聯(lián)征[1]，但心肌受累者少有報(bào)道，常影響治療過(guò)程及預(yù)后。本文對(duì)GPA心肌受累患者的臨床資料進(jìn)行報(bào)道并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)和心肌受累情況的重視。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象

收集2000年1月至 2017年1月在北京協(xié)和醫(yī)院住院的220例GPA患者臨床資料，患者的診斷同時(shí)符合2012年Chapel Hill會(huì)議制定的血管炎新分類命名[2]及1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR) WG的分類標(biāo)準(zhǔn)[3]。心肌受累指由于GPA所致的心臟結(jié)構(gòu)或功能異常[4]，并排除高血壓、冠心病等；耳鼻喉受累包括鼻結(jié)痂、鼻旁竇炎、中耳炎、持續(xù)性鼻溢、膿性/血性鼻分泌物、口腔和/或鼻潰瘍以及多軟骨炎、耳痛、傳導(dǎo)性和感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失或耳漏等；肺部受累指GPA所致的肺實(shí)質(zhì)或氣道病變，主要包括呼吸困難、咳嗽、喘憋、胸痛、咯血等癥狀及肺部影像學(xué)提示的結(jié)節(jié)、斑片狀或彌漫性陰影，部分患者可出現(xiàn)彌漫性肺泡出血、間質(zhì)性肺炎[5-8]；腎臟受累指GPA所致的以血尿、蛋白尿?yàn)楸憩F(xiàn)的腎小球腎炎，部分患者可能出現(xiàn)高血壓、急性或慢性腎功能不全，腎臟病理活檢提示寡免疫復(fù)合物腎小球腎炎[9-10]；眼受累指結(jié)膜炎、角膜潰瘍、鞏膜炎/表層鞏膜炎、視神經(jīng)病變、鼻淚管阻塞、眼球突出或球后占位、復(fù)視、視網(wǎng)膜血管炎和葡萄膜炎[11-12]；神經(jīng)系統(tǒng)受累指多數(shù)性單神經(jīng)炎、顱神經(jīng)異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)占位病變、眼外肌麻痹和聽(tīng)力損失[13-14]。GPA所致胃腸道受累少見(jiàn)，主要是指GPA伴隨胃腸道癥狀，典型影像學(xué)或病理表現(xiàn)明確為血管炎所致，嚴(yán)重者可導(dǎo)致消化道出血、腸梗阻或穿孔[15]。疾病的活動(dòng)度采取伯明翰血管炎活動(dòng)性評(píng)分(Bermingham vasculitis activity score，BVAS)進(jìn)行評(píng)估[16]。復(fù)發(fā)定義為病情緩解后任意器官再次出現(xiàn)活動(dòng)性血管炎的癥狀或體征[17]，完全緩解即BVAS評(píng)分為0分。

1.2 方法

符合GAP并發(fā)心肌受累者7例?；仡櫺苑治鯣AP患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及治療和結(jié)局，并從同期住院的患者中選擇年齡和性別匹配的19例無(wú)心肌受累GPA患者進(jìn)行比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

明確心肌受累GPA患者7例，占所有住院GPA患者的3.18%(7/220)，其中男性6例，女性1例，男女比例6:1，發(fā)病年齡14～59歲，平均(45.3±16.1)歲；平均病程(5.3±4.0)個(gè)月。

2.2 GPA并發(fā)心肌受累臨床特點(diǎn)

GPA并發(fā)心肌受累者7例中，5例以膿血分泌物的上呼吸道癥狀為首發(fā)癥狀，占71.4%；各有3例以聽(tīng)力下降、發(fā)熱為首發(fā)癥狀，均占42.8%。2例以“頭痛”為首發(fā)癥狀，占8.6%；以咳嗽、咳痰和耳痛為首發(fā)癥狀者各1例，均占14.3%。臟器受累方面，所有GPA心肌受累的患者均存在上呼吸道受累，并發(fā)肺受累者6例，占85.7%；腎臟受累者4例，占57.1%；神經(jīng)系統(tǒng)受累者1例，占14.3%；眼部受累者1例，占14.3%。除心肌受累外，5例患者還存在肺、腎等多臟器受累，占71.4%；1例患者以鼻旁竇炎、硬腦膜炎、球后炎性假瘤等局部癥狀突出(表1)。1例患者有胸悶，其他患者無(wú)胸悶、胸痛、心慌等癥狀。GPA心肌受累患者比無(wú)心肌受累患者的眼部受累比例更低(14.3%vs. 68.4%)，其他系統(tǒng)受累情況的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)(表2)。

表1 7例患者一般情況及臨床特點(diǎn)Table 1 General status and clinical characteristics of the 7 patients

表2 GPA心肌受累患者與無(wú)心肌受累患者臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較Table 2 Comparison of clinical manifestations and labrotary results between with and without cardiomyopathy in GPA patients

2.3 GPA并發(fā)心肌受累輔助檢查結(jié)果

7例GAP并發(fā)心肌受累患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)為(13.0±9.5)×109/L；超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)為 (85.3±86.8)mg/L，均增高；5例患者平均紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)為(60.0±44.0) mm/h，顯著增高；4例患者肌鈣蛋白 為(0.45±0.87) μg/L，輕度升高；6例患者有高滴度抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)呈陽(yáng)性反應(yīng)，其中陽(yáng)性ANCA的靶抗原均為蛋白酶3 (protease 3，PR3)；BVAS平均為20.3(12，27)分(表1)。7例患者治療前后均接受超聲心動(dòng)圖檢查，提示心臟結(jié)構(gòu)及心臟射血分?jǐn)?shù)下降，5例患者存在節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常，3例患者心臟左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)下降，3例患者室間隔明顯增厚，3例為左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVDD)擴(kuò)大(表3)?；颊咧欣?和例5接受心臟磁共振成像檢查(cardiac magnetic resonance images，CMR)，均可見(jiàn)與心臟超聲相似的節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)減弱，射血分?jǐn)?shù)下降，但并未有心內(nèi)膜下延遲強(qiáng)化(圖1)。6例患者進(jìn)行冠脈增強(qiáng)CT檢查，并未見(jiàn)冠脈狹窄表現(xiàn)。7例患者均行心電圖檢查，均有心電圖異常(表3)。與無(wú)心肌受累GPA患者相比，心肌受累患者的BVAS評(píng)分更高(20.3分vs. 8.0分)、均有心電圖異常，其他輔助檢查無(wú)顯著差異(表2)。

2.4 治療和結(jié)局

7例患者均接受大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，并且由于疾病高度活動(dòng)，多臟器受累，接受甲強(qiáng)龍0.5～1.0 g/d沖擊治療，治療3 d，然后給予足量糖皮質(zhì)激素[潑尼松或相當(dāng)量1 mg/(kg·d)]并逐漸減量，并給予環(huán)磷酰胺0.4～0.6 g/周，3例患者接受2次糖皮質(zhì)激素沖擊治療，其中例2、例5因住院期間疾病活動(dòng)和多臟器損傷而接受2次激素沖擊治療，例3為減量至潑尼松30 mg/d時(shí)突發(fā)視力下降和疾病反復(fù)而予以糖皮質(zhì)激素沖擊療法?；颊呓邮苤委熀笈R床緩解，BVAS評(píng)分為0分。出院后平均隨訪時(shí)間33(17，60)個(gè)月，其中3例疾病復(fù)發(fā)1次，2例患者糖皮質(zhì)激素減量過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)熱等全身癥狀、眼部受累等，1例出院后2個(gè)月因自行停用環(huán)磷酰胺再發(fā)咯血和發(fā)熱，疾病復(fù)發(fā)，上述3例疾病復(fù)發(fā)時(shí)并未再出現(xiàn)心肌受累證據(jù)，治療原發(fā)病后仍能達(dá)到疾病緩解。治療后所有患者均復(fù)查超聲心動(dòng)圖，提示LVEF及LVDD較治療前均好轉(zhuǎn)或恢復(fù)至正常，3例心臟室間隔增厚者原發(fā)病治療后室間隔厚度也恢復(fù)至正常。心肌受累與無(wú)心肌受累GAP患者隨診中復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異(表2)。

表3 7例患者超聲心動(dòng)圖及其他相關(guān)檢查Table 3 Echocardiography and relative examination of the 7 patients

圖 1 例5患者檢查結(jié)果Fig 1 Examination results of case 5

3 討論

GPA心肌受累表現(xiàn)多樣，發(fā)生率為3.3%～44%，國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)病例報(bào)道。北京協(xié)和醫(yī)院2007年曾對(duì)295例系統(tǒng)性血管炎中存在心肌受累的10例患者進(jìn)行報(bào)道，未發(fā)現(xiàn)GPA心肌受累[18]，目前國(guó)外多為個(gè)案報(bào)道。 GAP可引起心包炎、心肌炎、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常，也有冠脈炎、瓣膜病變等[19-27](表4)，這些患者部分心電圖及超聲心動(dòng)圖與本研究病例報(bào)告類似，但室間隔增厚并未見(jiàn)報(bào)道。本研究患者的心電圖也未見(jiàn)惡性心律失常或房室傳導(dǎo)阻滯。國(guó)外報(bào)道的病例中多數(shù)存在胸悶、胸痛等心血管相關(guān)癥狀，并有肌鈣蛋白水平增高、心電圖異常等表現(xiàn)，經(jīng)進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)心臟受累，而北京協(xié)和醫(yī)院的心肌受累患者僅有1例出現(xiàn)胸悶癥狀，容易漏診。Mcgeoch等[23]對(duì)南美517例GPA患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)GAP心臟受累的發(fā)生率為3.3%，常見(jiàn)的表現(xiàn)為心肌受累，而本研究GPA心肌受累者占同期住院患者的3.18%。大部分隊(duì)列研究并未對(duì)所有GPA患者行超聲心動(dòng)圖檢查，因此心臟受累包括心肌受累的發(fā)病率可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)被低估。

ANCA相關(guān)性血管炎心臟受累的機(jī)制是由于血管炎所致心臟缺血或心肌直接損傷，而GPA的病理變化為壞死性肉芽腫性血管炎，累及中小血管為主的血管炎，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，全身均可受累，因此除了常見(jiàn)的特征性上、下呼吸道和腎臟受累外，也可出現(xiàn)類似心臟受累的征象，具體機(jī)制目前尚不明確，推測(cè)可能為冠脈炎所致類似冠心病的缺血性損傷或血管炎所致心肌受累。本研究共6例患者接受了冠狀動(dòng)脈增強(qiáng)CT檢查，并未見(jiàn)明確的冠脈炎證據(jù)，因此推測(cè)本研究報(bào)道的心肌受累患者多為小血管炎所致的心肌直接損傷，國(guó)外個(gè)別GPA心肌受累的患者進(jìn)行了心肌活檢，病理變化為中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和組織細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞浸潤(rùn)所致心肌炎，局灶性心肌壞死[28]。本研究3例患者因室間隔增厚曾初診為GPA并發(fā)肥厚性心肌病，但積極治療原發(fā)病后超聲心動(dòng)圖室間隔增厚消失，心臟形態(tài)的可逆性改變進(jìn)一步證實(shí)室間隔增厚應(yīng)為GPA所致。推測(cè)GPA所致室間隔肥厚可能與心肌受累所致的炎癥水腫有關(guān)，進(jìn)一步的心肌活檢可證實(shí)。本研究?jī)H有7例報(bào)道，樣本量小，不足以代表GPA心肌受累的所有患者特征，對(duì)于超聲心動(dòng)圖提示節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常的患者，仍應(yīng)進(jìn)一步行冠脈CT血管造影或CMR，以排查冠脈炎或冠心病等冠脈血管病變所致的心肌損傷。與對(duì)照組相比，心肌受累組患者有更高的心電圖異常率，提示心肌損傷，同時(shí)由于心臟受累有更高的BVAS評(píng)分，心肌受累患者眼部受累比例更低，原因尚不明確。本研究也尚未明確GPA心肌受累的危險(xiǎn)因素和相關(guān)機(jī)制，有待于進(jìn)一步大規(guī)模的臨床研究和發(fā)病機(jī)制研究加以明確。

表4 文獻(xiàn)中GPA心臟受累個(gè)案報(bào)道的相關(guān)臨床表現(xiàn)、輔助檢查和治療Table 4 Clinical manifestations, examination, and treatment outcome of GPA with cardiopathy in literature

本研究GPA心肌受累患者均處在疾病高度活動(dòng)狀態(tài)，且均為多系統(tǒng)受累，心臟特異性癥狀并不突出，起病隱匿，常被忽略，應(yīng)重視常規(guī)心臟受累的篩查，臨床上對(duì)有心臟特異性癥狀或心電圖異常/心肌酶增高的患者應(yīng)警惕并發(fā)心肌受累。超聲心動(dòng)圖檢查對(duì)于GPA心臟受累的診斷有重要提示作用，安全無(wú)創(chuàng)，可行性好，應(yīng)作為重要篩查手段之一。超聲心動(dòng)圖常表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)下降、室壁運(yùn)動(dòng)異常及與肥厚性梗阻/非梗阻性心肌病類似的室間隔增厚，但需與缺血性心肌病等其他心肌病相鑒別。本研究心肌受累患者經(jīng)原發(fā)病治療后心臟超聲檢查結(jié)果可逆，因而超聲心動(dòng)圖也可作為監(jiān)測(cè)治療效果的重要手段。近年來(lái)隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，CMR已在臨床上廣泛使用，對(duì)于心臟結(jié)構(gòu)、功能狀態(tài)的評(píng)估及炎癥或纖維化狀態(tài)的區(qū)分有較高的臨床價(jià)值。既往文獻(xiàn)提示，典型的GPA心肌受累的CMR除可見(jiàn)到類似于超聲心動(dòng)圖的形態(tài)結(jié)構(gòu)改變外，血管灌注與否也能明確有無(wú)中等血管受累，急性期T1加權(quán)像增強(qiáng)后可見(jiàn)水腫、毛細(xì)血管滲漏和心肌強(qiáng)化，對(duì)于區(qū)分心肌病變的急性炎癥、慢性纖維化有較好的特異性[26, 29]。本研究?jī)H有2例患者CMR顯示結(jié)構(gòu)和功能異常，并未見(jiàn)心肌延遲強(qiáng)化等典型特征，可能與患者行CMR時(shí)并未處于心肌病的急性炎癥期有關(guān)。Pugnet等[30]對(duì)GPA患者進(jìn)行CMR檢查，發(fā)現(xiàn)61%(19/31)的患者存在異常，可見(jiàn)心臟病變的比率被低估，而金標(biāo)準(zhǔn)心臟/心肌活檢風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)用受到限制，因此臨床實(shí)踐中應(yīng)對(duì)更多的疑診心肌受累患者及時(shí)進(jìn)行CMR檢查，提高GPA心肌受累的診斷及鑒別診斷水平。

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑是GPA心肌受累治療的基石，與既往嗜酸細(xì)胞肉芽腫性血管炎(eosinophilic cell granulomatous vasculitis，EPGA)心肌受累嚴(yán)重不良預(yù)后報(bào)道不同，本研究報(bào)道的7例患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的應(yīng)用均得到臨床緩解，可能與疾病的早期識(shí)別和積極治療有關(guān)，結(jié)果與部分其他國(guó)外報(bào)道類似，即是否有心臟受累對(duì)于疾病緩解和預(yù)后影響并無(wú)影響[23]。本研究末次隨訪發(fā)現(xiàn)，GPA并發(fā)心肌受累的復(fù)發(fā)率為42.9%，國(guó)外文獻(xiàn)并未涉及相關(guān)心肌受累患者復(fù)發(fā)率的報(bào)道，本研究對(duì)GPA患者有無(wú)心肌受累患者的復(fù)發(fā)率進(jìn)行比較，也未發(fā)現(xiàn)二者間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究發(fā)現(xiàn)GPA在緩解后復(fù)發(fā)率為10%～60%，疾病的高復(fù)發(fā)率可能與多種因素有關(guān)，包括ANCA(尤其是PR3滴度)、上下呼吸道受累、金黃色葡萄球菌感染、治療等有關(guān)[32-33]。由于本研究病例數(shù)太少，很難總結(jié)出復(fù)發(fā)患者與未復(fù)發(fā)患者的區(qū)別，應(yīng)進(jìn)行前瞻性、大規(guī)模的臨床研究，進(jìn)一步明確相關(guān)因素并采取相應(yīng)措施。此外北京協(xié)和醫(yī)院既往報(bào)道GPA的患者20%死于心力衰竭[34]，推測(cè)除常見(jiàn)繼發(fā)心力衰竭的原因外，也可能存在對(duì)心肌受累認(rèn)識(shí)不足，不能早期識(shí)別相關(guān)癥狀有關(guān)，GPA出現(xiàn)晚期心力衰竭者往往無(wú)法追溯原因。GPA心肌受累對(duì)患者臨床預(yù)后的影響有待進(jìn)一步研究，而生物制劑利妥昔單抗注射液在GPA心肌受累治療中的作用也屬空白，有待進(jìn)一步研究。

本研究為回顧性病例研究，樣本量較少，難以避免回顧性研究的偏倚，但GPA心肌受累作為少見(jiàn)疾病，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，本研究結(jié)果可提高臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，有助于該病變的早期診斷和及時(shí)治療。今后應(yīng)開(kāi)展相關(guān)疾病的大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究，關(guān)注GPA的心臟受累情況，對(duì)高?；颊哌M(jìn)行篩查。