徐 安，李華蘭，王紅娣，羅時輝，章躍平

(江西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江西 南昌 330003)

結(jié)直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率居全球惡性腫瘤第3位。全球發(fā)病率以每年2%的速度遞增，而中國的增速則為3.9%，明顯高于世界平均水平。肝臟為結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，研究[1-4]表明約15%～25%的結(jié)直腸癌患者在確診時即合并有肝轉(zhuǎn)移，另有15%～25%的患者將在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中絕大多數(shù)(80%～90%)的肝轉(zhuǎn)移灶無法獲得根治性切除。在臨床上僅有10%～20%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可行根治性手術(shù)切除，其中還有約75%的患者術(shù)后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)直腸癌患者最主要的死亡原因。肝轉(zhuǎn)移灶無法切除患者的中位生存時間僅6.9個月，5 a生存率接近0%[5-6]。全身化療是除手術(shù)之外的一種重要的治療方法，但對肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶很難達(dá)到完全緩解。單純肝臟血管介入對轉(zhuǎn)移性肝癌療效有限,除腫瘤細(xì)胞對化療藥物不敏感和耐藥這一因素外，術(shù)后腫瘤灶血管生成和側(cè)枝循環(huán)的建立是另外一個重要因素。研究[7-8]表明經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)術(shù)后血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)出現(xiàn)高表達(dá)變化，原因在于TACE所引起的缺血缺氧這一病理變化可促使肝細(xì)胞分泌VEGF增多。近年來，分子靶向藥物如貝伐單抗、西妥昔單抗等用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療取得了令人矚目的效果，但用于輔助治療的價值仍處于探尋階段。通過多學(xué)科合作團(tuán)體開展積極的綜合治療是腫瘤治療發(fā)展的趨勢，在本研究課題中我們采用卡培他濱全身化療、貝伐單抗靶向治療、TACE治療三者聯(lián)合治療方式，希望各自發(fā)揮優(yōu)勢、補(bǔ)充不足、互相協(xié)同以提高不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效，提高患者的生活質(zhì)量，延長患者生存時間。

1 資料與方法

1.1臨床資料本研究為前瞻性臨床研究，已經(jīng)得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：選取2015年6月至2017年6月在我科住院的60例經(jīng)組織學(xué)細(xì)胞學(xué)或影像學(xué)診斷的不能手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，具有可測量病灶，其中男36例、女24例；年齡35～70歲，中位年齡61.4歲；KPS評分≥70分；預(yù)計生存時間≥3個月；依從性好；重要臟器功能正常。無消化道梗阻，影像檢查(CT、B超)無門脈癌栓征象，無明顯惡病質(zhì)，獲得患者和家屬同意，并簽署知情同意書。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)或完成全身化療治療日期距入組時間<4周；換無可測量或可評價病灶；其他臨床試用藥物停藥時間<4周；

1.2方法根據(jù)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、病例排除標(biāo)準(zhǔn)確定病例。將結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者60例隨機(jī)分為治療組和對照組，每組30例，治療組采用卡培他濱、貝伐單抗、TACE聯(lián)合治療，對照組奧沙利鉑、卡培他濱、貝伐單抗方案治療。治療組：行Seldingers法經(jīng)股動脈穿刺插管至腹腔干及腸系膜上動脈后造影，明確腫瘤供血動脈后超選擇性插管至腫瘤供血動脈，以奧沙利鉑130 mg·m-2+5-氟尿嘧啶0.75～1.00 g灌注，最后栓塞表柔比星30 mg+超液化碘油配置的乳劑3～15 mL。術(shù)后應(yīng)用貝伐單抗劑量為5 mg·kg-1，先于卡培他濱溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，第1天，卡培他濱1 250 mg·m-2,每天2次口服，連續(xù)14 d，每4周為1周期，重復(fù)2～4周期。對照組：行奧沙利鉑、卡培他濱、貝伐單抗方案治療：貝伐單抗劑量為5 mg·kg-1，溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，第1天，奧沙利鉑130 mg·m-2溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，第1天，卡培他濱1 250 mg·m-2,每天2次口服，連續(xù)14 d，每3周為1周期，重復(fù)2～4周期。2組均于治療前經(jīng)外周靜脈注入鹽酸帕洛諾司瓊0.25 mg止吐，白細(xì)胞降低給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對癥處理。在治療時及前后對研究對象進(jìn)行心理及相關(guān)護(hù)理，出現(xiàn)化療不良反應(yīng)及時對癥治療。

1.3評估及檢測指標(biāo)治療前后的一般檢查：體表面積、全面體檢、心電圖、血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能等生化檢查及糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9、)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)等腫瘤標(biāo)志物等。包括每周進(jìn)行一次體表面積、全面體檢、心電圖、肝功能、腎功能等生化檢查，每周查1～2次血常規(guī)、KPS評分、疼痛評估情況等；每4周復(fù)查CA19-9、CEA等腫瘤標(biāo)志物。每周期治療后觀察不良反應(yīng)。分別于治療前、治療2周期后、4周期后進(jìn)行影像學(xué)檢查、病變評估。治療后跟蹤調(diào)查患者生存時間，每1個月電話或信件隨訪1次，直至患者死亡。

治療前后參考影像、CA19-9、CEA檢測結(jié)果等評價療效。近期療效按實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)、進(jìn)展(PD)。治療后4～6周，行CT影像掃描，根據(jù)影像學(xué)資料評判治療效果為：CR：全部靶病灶消失，維持4周以上；PR：靶病灶最長徑之和與基線比較，至少減少30%；PD: 靶病灶最長徑之和與治療開始之后所記錄到的最小靶病灶最長徑之和比較，增加20%，或出現(xiàn)一個或多個新病灶；NC：介于PR和SD之間。以CR+PR計算總有效率，以CR+PR+NC計算疾病控制率。

臨床受益反應(yīng):凡符合下列任一項指標(biāo)(持續(xù)4周以上)，并無任一項惡化者，定義為臨床受益者。1)疼痛強(qiáng)度減輕≥50%；2)鎮(zhèn)痛藥物用量減少≥50%；3)體力狀況按KPS評分標(biāo)準(zhǔn)改善≥20分；4)若疼痛程度及體力狀況均穩(wěn)定，則非體液滯留的體質(zhì)量增加≥7%。對于治療前不用鎮(zhèn)痛藥的疼痛患者，如治療后疼痛完全緩解，可認(rèn)為符合上述條件。

疼痛療效評估：采用數(shù)字評估法評估，共分5度。

不良反應(yīng)評估：化療不良反應(yīng)，按WHO標(biāo)準(zhǔn)判斷，本研究重點(diǎn)觀察患者的血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)。由研究者每天詢問，檢查和記錄臨床癥狀和體征，化療開始后第1周查2次實驗室檢驗指標(biāo)，此后每周1次。

2 結(jié)果

2.12組近期療效比較治療組近期療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組近期療效比較

注：與對照組比較，1)P<0.05

2.22組臨床受益反應(yīng)比較治療組臨床受益反應(yīng)優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床受益反應(yīng)比較 n

注：與對照組比較，1)P<0.05

2.32組不良反應(yīng)比較治療組不良反應(yīng)有其獨(dú)特性，但2組不良反應(yīng)總體比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。除常見骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，肝、腎功能損害等，還特別監(jiān)測心肌酶譜、血壓變化、出血危險等。治療組3例和對照組1例出現(xiàn)心肌酶升高，發(fā)生率分別為10.0%和6.7%，給予二磷酸果糖對癥處理，均降至正常，除原有血壓偏高者外，治療組2例和對照組2例出現(xiàn)高血壓，發(fā)生率均為6.7%，經(jīng)對癥處理，血壓降至正常。治療組有肝功能一過性損害，但均未見不可逆肝功能損害，對照組未見明顯肝功能損害，2組均未見明顯腎功能損害。治療組5例和對照組6例出現(xiàn)鼻出血，發(fā)生率分別為16.7%和20.0%，均為Ⅰ度，簡單對癥后或自行止血。2組均未見其他出血特別是治療組行TACE后給予貝伐單抗未見穿刺口及其他部位異常出血現(xiàn)象。2組胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制發(fā)生率均為100.0%。見表3。

表3 2組主要不良反應(yīng) n

3 討論

近年來，針對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者臨床上開展了積極的綜合治療，主要目的是使部分初診無法切除的肝轉(zhuǎn)移灶，經(jīng)過系統(tǒng)綜合治療后可以手術(shù)切除[9]，以提高此類患者的手術(shù)切除率及生存率，同時臨床實踐表明綜合治療也可提高最終不能手術(shù)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量及延長生存時間。不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的綜合治療主要包括全身化療、局部介入栓塞化療、分子靶向藥物治療、局部放療、射頻消融、無水酒精注射等，其中全身和介入化療、分子靶向藥物治療居主導(dǎo)地位。臨床上對于晚期結(jié)直腸癌的全身化療藥物包括氟尿嘧啶類藥物(5-氟尿嘧啶、卡培他濱等)、伊立替康、奧沙利鉑等，其中選取單藥(除奧沙利鉑)、兩藥乃至三藥的組合均有所嘗試，目標(biāo)在于高效低毒。近年來國內(nèi)外多推薦以FOLFOX4或口服卡培他濱方案為中晚期結(jié)直腸癌化療方案，其有效率都在30%左右，但對于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶很難達(dá)到完全緩解。在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療中加入分子靶向藥物(代表藥物有貝伐單抗、西妥昔單抗等)，其有效性已得到廣泛的證實，貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑(或伊立替康)，貝伐單抗加5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣等治療不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移在提高患者的手術(shù)切除率，提高生存效益、中位生存時間和局部緩解率等方面取得了令人矚目的效果?；熉?lián)合靶向分子藥物治療提高肝轉(zhuǎn)移灶切除率的前景廣闊。肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤的經(jīng)導(dǎo)管介入治療是非外科切除治療中效果最好的方法之一，減少腫瘤負(fù)荷效果明顯，但單獨(dú)肝臟血管介入對于轉(zhuǎn)移性肝癌療效總體有限，通過反復(fù)介入達(dá)到腫瘤完全滅活的比例很低，介入術(shù)后VEGF高表達(dá)，VEGF啟動血管生成促進(jìn)腫瘤生長，腫瘤新生血管、側(cè)枝循環(huán)形成，血管附近殘存腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞增生活躍，從而影響介入療效，而抗血管生成治療有利于改變這一病理變化[10-12]。貝伐單抗可通過精確抑制VEGF來持續(xù)抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。因此，貝伐單抗與腫瘤的TACE治療聯(lián)合應(yīng)用，理論上可以加強(qiáng)TACE的治療效果?？傮w來說全身化療、靶向藥物、TACE三者從機(jī)制分析并通過臨床實踐證實都對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療有益，但各自單獨(dú)使用都有其局限和不足之處。

本研究創(chuàng)新性將全身化療、靶向藥物、TACE治療相結(jié)合，在充分考慮高效低毒的前提下，目的在于取得化療全身抗腫瘤、TACE局部控制腫瘤和貝伐單抗抗腫瘤新生血管持續(xù)抑制腫瘤的協(xié)同作用。通過臨床實踐中的對比觀察，治療組的近期療效顯著優(yōu)于對照組,臨床受益反應(yīng)優(yōu)于對照組，不良反應(yīng)有其獨(dú)特性但總體不大于對照組。本研究牢牢把握了現(xiàn)代腫瘤治療通過多學(xué)科合作團(tuán)體開展積極的綜合治療這一熱點(diǎn)，取得了提高此類患者的治療效果、改善生活質(zhì)量，延長生存時間的效果，值得臨床推廣使用。