李軍紅，李晟磊

(1.鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理教研室，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，河南 鄭州 450052)

乳腺分葉狀腫瘤是一種由良性腺上皮和間葉成分共同組成的雙相腫瘤[1]。病變不典型時與分葉狀纖維腺瘤形似，一般分為良性、交界性和惡性3種類型，均易復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后易進(jìn)一步惡化[2]。本文通過對45例乳腺分葉狀腫瘤的臨床病理特征觀察，以期為其臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料選取我院手術(shù)切除的乳腺纖維上皮性腫瘤957例，其中確診的乳腺分葉狀腫瘤45例(4.6%)，均為女性，年齡19～55歲,中位年齡38歲，查閱并記錄患者的相關(guān)信息，包括年齡、性別、腫瘤大小、手術(shù)方式等。

1.2方法本組標(biāo)本均為手術(shù)切除標(biāo)本，均經(jīng)4%中性甲醛液固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋及切片，HE染色。復(fù)查45例患者的所有病理切片，每例選取有代表性的組織塊行3 μm切片及免疫組化化學(xué)染色，采用EnVision法，一抗Ki-67、CD34、CD117均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2012年第4版WHO乳腺腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)葉狀腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[1]。其中包括：腫瘤邊界、間質(zhì)細(xì)胞密度、間質(zhì)細(xì)胞異型性、核分裂相、間質(zhì)過度增生情況以及有無惡性異源性成分。

2 結(jié)果

2.1大體檢查腫瘤邊界清楚、膨脹性或結(jié)節(jié)性生長，腫瘤直徑1～20 cm，平均為4.5 cm，進(jìn)一步統(tǒng)計顯示，良性、交界性、惡性葉狀腫瘤平均直徑分別為2.8、5.1和7.3 cm。切面灰白至灰紅、灰褐色，部分區(qū)域可伴囊性變。

2.2鏡下觀察葉狀腫瘤鏡下呈雙相性病變，多呈管內(nèi)型生長方式，少數(shù)病變間質(zhì)細(xì)胞圍管周生長。不同級別葉狀腫瘤的病理組織學(xué)特點(diǎn)見表1。

表1 不同級別乳腺葉狀腫瘤的病理組織學(xué)特點(diǎn)比較 n(%)

2.3免疫組化結(jié)果ki-67在良性、交界及惡性分葉狀腫瘤中的表達(dá)呈由低到高的趨勢，CD34在良性葉狀腫瘤中的表達(dá)較高，在交界性腫瘤中表達(dá)降低，在惡性葉狀腫瘤中表達(dá)明顯降低。CD117的表達(dá)在惡性葉狀腫瘤中最高，在交界性和良性葉狀腫瘤中逐步降低。

3 討論

乳腺分葉狀腫瘤是一種病理形態(tài)和臨床表現(xiàn)頗具特征的纖維上皮混合性腫瘤[3]。這種二相性纖維上皮性腫瘤由良性上皮細(xì)胞與大量增生的纖維母細(xì)胞形成的間質(zhì)相互包繞而成。通常發(fā)病年齡比纖維腺瘤大，多見于中年或老年婦女?；颊咄ǔＳ心[塊增長較快的病史，有時發(fā)生于先前存在的腫塊的部位。有學(xué)者提出直徑在4 cm以上者更傾向于診斷為分葉狀腫瘤[4]。分葉狀腫瘤通常比纖維腺瘤大，平均4～5 cm[5]。分葉狀腫瘤大體界限較清楚，呈膨脹性或結(jié)節(jié)性生長，部分切面可見明顯裂隙或呈囊腔內(nèi)生長或菜花樣，腫瘤體積較大時可伴壞死或囊性變。葉狀腫瘤的共同特征性表現(xiàn)為間質(zhì)高度富于細(xì)胞和明顯的管內(nèi)型生長方式。良性上皮成分由內(nèi)層腺上皮和外層肌上皮構(gòu)成裂隙樣結(jié)構(gòu)，間質(zhì)成分過度生長突入囊腔形成分葉狀結(jié)構(gòu)，根據(jù)間質(zhì)細(xì)胞的不同分為良性、交界性、惡性。

本組觀察顯示，應(yīng)在病理診斷中綜合多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評估乳腺分葉狀腫瘤的進(jìn)一步分類，以提高確診率，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：1)腫瘤的邊界。雖然大體觀察葉狀腫瘤大部分邊界清楚，但鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，交界性及惡性腫瘤更容易有侵襲性邊界，富含腫瘤性間質(zhì)的組織直接接觸脂肪以及穿插在相對正常的乳腺組織中，均為侵襲性生長的模式；2)間葉細(xì)胞的密度。我們觀察發(fā)現(xiàn)良性、交界性及惡性葉狀腫瘤的密度有逐漸增高的趨勢，而且有分布在上皮周圍的“形成層”的感覺，但缺乏具體的量化指標(biāo)，賈翠等[6]采用細(xì)胞與細(xì)胞外間質(zhì)的比例來進(jìn)行評估，可靠性也較差；3)間質(zhì)細(xì)胞異型性。觀察間質(zhì)細(xì)胞的異型性要通過與周圍相對正常的乳腺組織對比，總體來講，間質(zhì)細(xì)胞的異型性隨著分葉狀腫瘤級別升高而增加，但僅重度的間葉細(xì)胞異型性才與復(fù)發(fā)關(guān)系密切；4)間質(zhì)過度增生。間質(zhì)細(xì)胞的過度生長定義為至少在一個低倍鏡(4倍物鏡)視野下僅見到間質(zhì)而無伴隨的上皮成分。惡性葉狀腫瘤多伴有間質(zhì)過度增生且間質(zhì)密度分布不均一；5)惡性間葉源性分化。這項(xiàng)指標(biāo)僅在惡性葉狀腫瘤中出現(xiàn)，對診斷具有決定意義[7-8]；6)間質(zhì)核分裂相。核分裂相與分葉狀腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)；7)免疫組化檢查Ki-67、CD34及CD117有一定輔助作用[2]。以上各項(xiàng)指標(biāo)除了惡性異源性成分外，其余都缺乏具體量化標(biāo)準(zhǔn)，不同觀察者之間或同一觀察者不同時間重復(fù)閱片，結(jié)果會存在一定偏差，與文獻(xiàn)[8]報道類似。

其他需要鑒別診斷的疾病：1)良性分葉狀腫瘤與纖維腺瘤。有分葉狀結(jié)構(gòu)及間質(zhì)細(xì)胞分布不均一明顯者，更傾向良性分葉狀腫瘤。有主張形態(tài)學(xué)上不易區(qū)分者也可歸為良性纖維上皮性腫瘤，可以采用相對溫和的隨診方法[9]，也有專家認(rèn)為兩者的臨床處理方式不同，良性分葉狀腫瘤的治療原則也應(yīng)擴(kuò)大切除1 cm，遇到灰區(qū)病變，可期待蛋白和基因水平進(jìn)一步深入研究[10]；2)惡性分葉狀腫瘤與乳腺肉瘤、肉瘤樣癌鑒別。惡性分葉狀腫瘤中包含有良性上皮性成分，有時間葉組織過度增生，以至于上皮成分不易觀察，需要多取材，找到腫瘤內(nèi)的上皮成分即可確診。惡性分葉狀腫瘤與肉瘤樣癌的鑒別在于后者的上皮成分呈惡性改變；3)良性、交界性葉狀腫瘤與乳腺纖維瘤病。良性的上皮成分是分葉狀腫瘤的組成部分，和間葉成分以特定的方式共同存在，而乳腺的纖維瘤病內(nèi)也可以看到上皮成分，但上皮成分是纖維瘤病間質(zhì)增生時陷入的小葉導(dǎo)管結(jié)構(gòu)，不是腫瘤的組成部分。免疫組化β-catenin核表達(dá)是該腫瘤的特征之一。

隨著對乳腺分葉狀腫瘤認(rèn)識的不斷提高，病理診斷對其預(yù)后和臨床治療日趨重要，現(xiàn)有的組織學(xué)評估方式和免疫組化有一定作用，但需要更加客觀和量化，使診斷的重復(fù)性增高。另據(jù)文獻(xiàn)報道，1p、3p、13q等處的異常獲得或缺失是葉狀腫瘤的遺傳學(xué)機(jī)制；也有研究顯示纖維腺瘤中正常上皮、增生上皮和間質(zhì)成分均是多克隆的而分葉狀腫瘤中間葉成分是單克隆性的，故而基因檢測也是鑒別的一個重要方法[11]。