馮成軍，陳紹俊，楊 慧，陳達(dá)桂，陳海輝，黃海欣

(廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州 545005)

鼻咽癌在我國華南及香港地區(qū)高發(fā)，其與遺傳易感性、環(huán)境因素及EB病毒感染等有關(guān)。早期鼻咽癌治療效果好，預(yù)后好，但局部中晚期鼻咽癌治療效果相對欠佳，預(yù)后相對差。同期放化療是目前鼻咽癌的基本治療策略。但對誘導(dǎo)化療能否增加同期放化療治療局部中晚期鼻咽癌的療效、改善患者的預(yù)后目前仍存在爭議[1-3]。調(diào)強(qiáng)放療在劑量學(xué)及放射生物效應(yīng)方面較傳統(tǒng)放療更具優(yōu)勢，從而有可能改變原有治療方法對生存的影響。因此，我們設(shè)計(jì)本研究，旨在對比誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期調(diào)強(qiáng)放化療與單純同期調(diào)強(qiáng)放化療是否能改善患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1臨床資料入組2011年1月至2017年1月在我院經(jīng)病理確診的初治鼻咽癌患者，經(jīng)影像學(xué)檢查臨床分期為Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb期,所有患者均接受調(diào)強(qiáng)放療加單藥順鉑同步化療，根據(jù)患者治療耐受性，同步化療2～3周期。共278例患者符合上述入組標(biāo)準(zhǔn)，其中男201例，女77例；年齡21～75歲，中位年齡52歲；臨床分期：Ⅲ期107例，Ⅳa期137例，Ⅳb期34例。所有患者分為誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期調(diào)強(qiáng)放化療組(133例)和單純同期調(diào)強(qiáng)放化療組(145例)。2組患者的一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2調(diào)強(qiáng)放療2組患者均接受調(diào)強(qiáng)放療。靶區(qū)勾畫根據(jù)國際輻射單位與測量委員會相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。處方劑量：GTVnx 66～70.2 Gy，GTVnd 66～70.2 Gy，CTV1 60～66 Gy，CTV2 50～56 Gy，每天1次，每周5次，共30～33次。危及器官限量參考美國放療腫瘤協(xié)助組相關(guān)規(guī)定制定。

1.3化療誘導(dǎo)化療用PF(氟尿嘧啶750 mg·m-2,第1～5天；順鉑75 mg·m-2,分1～3 d)或TP(多西他賽75 mg·m-2,第1天；順鉑75 mg·m-2,，分1～3 d)或TPF(多西他賽75 mg·m-2,第1天；氟尿嘧啶750 mg·m-2,第1～5天；順鉑75 mg·m-2,分1～3 d)方案，上述方案均21 d為1周期，化療2～3周期。同期調(diào)強(qiáng)放化療在誘導(dǎo)化療結(jié)束后3周開始。同步化療采用單藥順鉑三周方案(80 mg·m-2，第1天，每21 d 給藥1次，共2～3次)。

表1 278例局部中晚期鼻咽癌患者臨床病理特征 n(%)

1.4療效評價(jià)與觀察指標(biāo)近期療效評價(jià)包括在誘導(dǎo)化療結(jié)束后及同期調(diào)強(qiáng)放化療結(jié)束后3個(gè)月時(shí)的療效評價(jià)比較，評價(jià)參照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)。不良反應(yīng)評價(jià)參照NCI-CTCAE 3.0標(biāo)準(zhǔn)。放射性損傷評價(jià)參照RTOG標(biāo)準(zhǔn)。計(jì)算5 a生存率、局部控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率。

1.5隨訪治療結(jié)束后2 a內(nèi)，每3個(gè)月復(fù)查1次，3～5 a每6個(gè)月復(fù)查1次，5 a以上每1 a復(fù)查1次。復(fù)查項(xiàng)目包括鼻咽鏡、鼻咽部+頸部MRI或CT、胸部X線片或CT、腹部彩超或CT、骨ECT、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查等。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，用log rank檢驗(yàn)比較生存曲線，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1近期療效誘導(dǎo)化療結(jié)束時(shí)，誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期調(diào)強(qiáng)放化療組中有10例CR(7.5%)，89例PR(66.9%)，21例SD(15.8%)，疾病獲益率為90.2%。同期調(diào)強(qiáng)放化療結(jié)束后3個(gè)月，誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期調(diào)強(qiáng)放化療組中有99例CR(74.4%)，34例PR(25.6%)。單純同期調(diào)強(qiáng)放化療組有97例CR(66.9%)，48例PR(33.1%)。2組疾病獲益率均為100.0%。2組疾病獲益率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.169)

2.2遠(yuǎn)期療效隨訪時(shí)間截止到2017年12月，中位隨訪時(shí)間67.7(7～84)個(gè)月。誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期調(diào)強(qiáng)放化療組與單純同期調(diào)強(qiáng)放化療組的5 a生存率、局部控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為82.7%和82.1%、84.3%和81.4%、78.8%和73.2%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。亞組分析顯示，局部T早期N晚期(T1～2N2～3期)的患者共120例,其中誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期調(diào)強(qiáng)放化療組55例，單純同期調(diào)強(qiáng)放化療組65例。2組5 a生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為 85.5% 和76.9%(P=0.043)、72.7%和48.6%(P=0.039)。2組5 a局部控制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。局部T晚期N早期(T3～4N0～1期)的患者共126例，其中誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期調(diào)強(qiáng)放化療組62例，單純同期調(diào)強(qiáng)放化療組64例,2組5 a生存率、局部控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 278例局部中晚期鼻咽癌不同治療模式的療效比較及亞組分析

2.3不良反應(yīng)2組最常見的不良反應(yīng)主要為血細(xì)胞減少、惡心嘔吐、口腔黏膜炎及放射性皮炎，其中誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期調(diào)強(qiáng)放化療組的血液和消化系統(tǒng)不良反應(yīng)較單純同期調(diào)強(qiáng)放化療組明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。全組無治療相關(guān)死亡發(fā)生。見表3。

表3 278例局部中晚期鼻咽癌患者不同治療模式的Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)比較 n(%)

3 討論

放化療綜合治療是中晚期鼻咽癌主要的治療方法，同期放化療是美國NCCN指南至今仍推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[4-5]，但誘導(dǎo)化療的地位及其與同期放化療聯(lián)用的療效有待明確。由于各種文獻(xiàn)報(bào)道不同，很難具體評價(jià)最佳化療方案及其對于生存的影響，有些研究資料存在種族等差異，如歐美國家就診病期相對晚，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較多(36%～51%)；放療技術(shù)的差異，如調(diào)強(qiáng)放療滿足靶區(qū)的高局部控制率，從而有可能改變既往基于常規(guī)放療技術(shù)下這些不同治療模式對總生存的影響。其次化療方案的選擇可能也是影響生存的重要因素。在調(diào)強(qiáng)放療的時(shí)代，積極開展相應(yīng)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)是目前鼻咽癌領(lǐng)域研究的重大課題和熱點(diǎn)問題。

誘導(dǎo)化療是否提高同期放化療的臨床療效目前仍存在爭議。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床研究[6]提示2周期TP方案誘導(dǎo)化療可以提高同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的3 a生存率(94.1%vs67.7%，P=0.012)，3 a疾病無進(jìn)展生存時(shí)間亦有延長趨勢，但該研究樣本量較少。研究[7-8]發(fā)現(xiàn)TPF方案誘導(dǎo)化療有較高的治療有效率。一項(xiàng)國內(nèi)前瞻性Ⅲ期隨機(jī)臨床研究[9]共納入480例局部晚期鼻咽癌(排除T3～4N0期)，分別接受3周期TPF方案誘導(dǎo)化療序貫同期放化療(241例)或單純同期放化療(239例)，結(jié)果示，3 a無失敗生存率、總生存率、局部控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為80%和72%(P=0.034)、92%和86%(P=0.029)、92%和89%(P=0.120)、90%和83%(P=0.031)，該研究的5 a生存數(shù)據(jù)尚未發(fā)表。上述研究提示誘導(dǎo)化療可能可以提高同期放化療的臨床療效。

然而，較多臨床研究亦發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)化療不能提高同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的療效[10-11]。Song等[12]回顧性研究發(fā)現(xiàn)單純同期放化療比誘導(dǎo)化療序貫同期放化療治療局部中晚期鼻咽癌(Ⅱ～Ⅳb期)的5 a局部無復(fù)發(fā)生存率更高(85%vs72%,P=0.014),2組間的5 a無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、疾病無進(jìn)展生存率、總生存率均無差異，亞組分析顯示IV期和小于60歲的鼻咽癌患者疾病無進(jìn)展生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率在誘導(dǎo)化療組中更高。該研究提示誘導(dǎo)化療組的局部復(fù)發(fā)率更高，考慮是因?yàn)檎T導(dǎo)化療導(dǎo)致的不良反應(yīng)增加，導(dǎo)致后續(xù)放化療的治療強(qiáng)度降低，引起局部復(fù)發(fā)率增加，同時(shí)該研究誘導(dǎo)化療組的患者更多采用調(diào)強(qiáng)放療，2組間放療的一般資料不匹配，可能對結(jié)果也產(chǎn)生影響。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床研究發(fā)現(xiàn)3周期紫杉醇+表柔比星+順鉑方案的誘導(dǎo)化療不能提高同期放化療治療局部中晚期鼻咽癌的有效率、3 a無進(jìn)展生存率和3 總生存率，多因素分層分析顯示年齡<50歲、PS評分0分、Ⅱb和Ⅲ期的患者可從誘導(dǎo)化療中獲益[13]。在Tan等[14]的研究中共納入172例局部晚期鼻咽癌，分別接受3周期吉西他濱+卡鉑+紫杉醇方案的誘導(dǎo)化療序貫同期放化療及單純同期放化療，結(jié)果示3 a總生存率、疾病無進(jìn)展生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對N分期的分層分析亦提示無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述2項(xiàng)研究均選擇非常規(guī)的誘導(dǎo)化療方案，這可能會影響治療效果。既往一項(xiàng)Meta分析提示誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療與單純同期放化療及同期放化療聯(lián)合輔助化療三者的療效相似[15]。最新的Meta分析亦顯示誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療與單純同期放化療在總生存率、疾病無進(jìn)展生存率、局部控制率等方面無明顯差異，但誘導(dǎo)化療的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率比單純同期放化療高[1, 16]。

目前不同的研究結(jié)論不一致的原因可能有：1)誘導(dǎo)化療方案的選擇。目前常規(guī)的誘導(dǎo)化療方案有PF、TP和TPF方案。其中PF方案化療強(qiáng)度最弱，TPF方案強(qiáng)度最大，效果也最好，但強(qiáng)度大的誘導(dǎo)化療方案治療相關(guān)不良反應(yīng)亦較大，亦會影響后續(xù)同期放化療的治療強(qiáng)度，從而影響治療效果。因此，更高強(qiáng)度的化療方案對患者的要求亦較高，隨機(jī)臨床研究中患者一般經(jīng)過嚴(yán)格篩選，一般狀況好，治療依從性好，也會影響治療效果；而回顧性研究的患者一般狀況總體要差。我們的研究亦提示TPF方案較PF方案有更高的5 a生存率、局部控制率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率；2)誘導(dǎo)化療和同期化療的次數(shù)。不同化療周期數(shù)可能會影響最終療效；3)放療方式。既往研究中的放療方式有調(diào)強(qiáng)放療，也有三維適形放療及普通放療，不同的放療方式與化療聯(lián)合可能會產(chǎn)生不同的效果；5)患者一般臨床資料不一致，如年齡組成、腫瘤分期等，而有研究提示年齡、腫瘤分期等是誘導(dǎo)化療療效的預(yù)后因素[12]。因此，對于誘導(dǎo)化療能否提高同期放化療治療局部中晚期鼻咽癌的療效需進(jìn)一步研究。

我們的研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)化療不能提高同期放化療的5 a生存率、局部控制率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率。然而，亞組分析顯示，局部T早期N晚期誘導(dǎo)化療組和單純同期放化療組的5 a總生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而局部T晚期N早期2組5 a總生存率、局部控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示誘導(dǎo)化療可以殺死高轉(zhuǎn)移傾向的鼻咽癌(N晚期)遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，從而提高遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制率和生存時(shí)間。而誘導(dǎo)化療不能提高局部T晚期腫瘤的疾病控制率，原因可能與誘導(dǎo)化療增加治療不良反應(yīng)，導(dǎo)致后續(xù)同期放化療治療強(qiáng)度降低有關(guān)。而另一項(xiàng)回顧性研究提示誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療不能提高N晚期(T1～4N2～3期)鼻咽癌患者的總生存時(shí)間、局部控制率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率[11]。這可能與該研究誘導(dǎo)化療未采用TPF方案有關(guān)，同時(shí)該研究進(jìn)行N晚期亞組分析時(shí)將局部T晚期(T3～4)病例亦納入。

我們的研究還顯示，誘導(dǎo)化療組的血液和消化系統(tǒng)不良反應(yīng)較單純同期放化療組明顯增加，這與之前相關(guān)研究的報(bào)道一致[6, 9, 11]。因此，我們在選擇誘導(dǎo)化療時(shí)，需結(jié)合患者治療的耐受性，F(xiàn)ountzilas等[13]的研究也提示PS評分好的患者更有可能從誘導(dǎo)化療中獲益。

綜上所述，我們的研究提示誘導(dǎo)化療不能提高同期放化療治療局部中晚期鼻咽癌的療效，但局部T早期N晚期的患者有可能從誘導(dǎo)化療中獲益，需進(jìn)一步研究。因此，我們考慮，在調(diào)強(qiáng)放療的時(shí)代，誘導(dǎo)化療應(yīng)結(jié)合臨床病理特征，優(yōu)化分層進(jìn)行治療,同時(shí)我們需注意誘導(dǎo)化療帶來的血液和消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的增加，選擇合適的患者治療。