李春麗 張文芳 陶 明 王玉萍 楊 義 張冬梅

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院眼科，甘肅 蘭州 730030)

老年性黃斑變性(AMD)是一種常見的致盲性眼病，在西方國家，AMD已成為第一位致盲性眼病，在我國其發(fā)病率亦有逐年增多的趨勢〔1〕。AMD發(fā)病機(jī)制尚不明了，尚無確切的治療方法。有學(xué)者認(rèn)為AMD發(fā)病機(jī)制可能是由于脈絡(luò)膜毛細(xì)血管之間基質(zhì)鈣化變性增厚所致〔2〕；也有學(xué)者認(rèn)為病因可能與老化有關(guān)〔3〕；而另外有學(xué)者認(rèn)為AMD發(fā)病機(jī)制與吸煙、遺傳和營養(yǎng)不良等有關(guān)〔4〕；AMD的病理生理學(xué)改變?yōu)橐暰W(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜的廣泛硬化〔3〕。多數(shù)學(xué)者〔2，3〕認(rèn)為是環(huán)境與基因共同作用的結(jié)果。SERPING1是近年來關(guān)注較多的基因，該基因有8個外顯子和7個內(nèi)含子構(gòu)成，位于染色體11 q11-q13.1〔4〕。已有研究〔4〕探討了SERPING1基因rs2511989位點(diǎn)基因多態(tài)性與AMD的易感性，但研究結(jié)果存在不一致性，本研究采用Meta分析定量評價二者的相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、CNKI數(shù)據(jù)庫、重慶維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索自各數(shù)據(jù)庫建庫至2016年2月，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。全面檢索SERPING1基因rs2511989位點(diǎn)基因多態(tài)性與AMD易感性的病例對照研究。英文檢索詞：macular degeneration，SERPING1和polymorphism，中文檢索詞：黃斑變性、黃斑病、SERPING1、基因多態(tài)性。

1.2研究類型 病例對照研究。

1.3研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確診斷為AMD者；(2)SERPING1基因rs2511989位點(diǎn)基因多態(tài)性與AMD易感性的病例對照研究；(3)報道基因型與AMD的比值比(OR)及95%CI的具體數(shù)值。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、個案報道、動物實(shí)驗(yàn)等。

1.4篩選文獻(xiàn)和資料提取 兩位研究者對初檢文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，排除明顯不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的研究，對可能符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的研究通過閱讀全文來確定，對于難以確定是否納入的研究，通過小組討論予以解決。提前設(shè)計(jì)資料提取表，由兩位研究者根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)的資料獨(dú)立提取，并交叉核對文獻(xiàn)篩選結(jié)果和資料提取結(jié)果。

1.5統(tǒng)計(jì)分析 采用STATA10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用比OR及95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量。采用χ2檢驗(yàn)對納入研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)納入文獻(xiàn)間無顯著異質(zhì)性時(I2≤50%,P>0.10)，采用固定效應(yīng)模型，如研究間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(I2>50%,P<0.10)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用L'Abbe圖分析納入研究間是否有同質(zhì)性，采用Egger圖定量評估納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過檢索電子數(shù)據(jù)庫去重后共獲得文獻(xiàn)1 586篇，通過閱讀題目、摘要排除明顯不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)1 556篇，剩余31篇通過閱讀全文進(jìn)一步確定，最終只有7篇〔5～11〕符合納入標(biāo)準(zhǔn)，均為病例對照試驗(yàn)。納入研究的基本特征見表1，其中3篇〔8,10,11〕研究對象為亞洲人群，2篇〔5,9〕研究來自英國，2篇〔6,7〕研究來自美國。7篇〔5～11〕研究均符合Hardy-Weinberg 平衡。

表1 納入研究基本特征表(n)

2.2Meta分析結(jié)果 7篇研究〔5～11〕報道SERPING1基因rs2511989位點(diǎn)多態(tài)性與AMD易感性的關(guān)系，其中病例組共納入2 800例AMD患者，對照組共納入2 221例健康志愿者。Meta分析結(jié)果顯示，兩組雜合子模型(GG vs GA:OR=1.23，95%CI為1.08～1.40)、顯性模型(AA vs GA+GG：OR=1.24，95%CI為1.01～1.52)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示兩種基因模型下SERPING1基因rs2511989位點(diǎn)多態(tài)性與AMD易感性有相關(guān)性，見圖1和圖2；兩組隱性模型(AA vs GA+GG：OR=0.85，95%CI為0.61～1.17)、純合子模型(GG vs AA：OR=1.38，95%CI為0.94～2.00)、雜合子模型(GA vs AA：OR=1.12，95%CI為0.91～1.37)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示三種基因模型下SERPING1基因rs2511989位點(diǎn)多態(tài)性與AMD的易感性無相關(guān)性，見圖3～5。本研究采用L'Abbe圖分析納入研究的同質(zhì)性，納入研究均距離等效線較近，提示納入研究同質(zhì)性尚可，見圖6。

2.3發(fā)表偏倚評估 采用Egger 法定量評價納入研究的發(fā)表性偏倚，P>|t|=0.620，因0.642>0.05，說明不存在發(fā)表性偏倚，見圖7。

圖1 雜合子Meta分析(GG vs GA)

圖2 顯性模型Meta分析(AA vs GA+GG)

圖3 隱性模型Meta分析(AA vs GA+GG)

圖4 純合子模型Meta分析(GG vs AA)

圖5 雜合子模型Meta分析(GA vs AA)

圖6 L'Abbe圖

圖7 Begg漏斗圖

3 討 論

AMD是一種常見的致盲眼病，在發(fā)達(dá)國家其發(fā)病率約占致盲眼病的50%，已經(jīng)成為人類四大致盲性眼病中的第一位〔3〕。文獻(xiàn)報道AMD的發(fā)病率在55～65歲為1.7%～7.0%，66～74歲為14.4%～24.0%,75歲及以上可高達(dá)40%～44.4%〔3〕。臨床上AMD可以分為干性(萎縮型)和濕性(新生血管型)兩類。AMD的病理學(xué)改變?yōu)辄S斑區(qū)的老化，主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞對視細(xì)胞外節(jié)盤膜吞噬消化能力下降，使得未被完全消化的盤膜殘余小體潴留于基底部細(xì)胞原漿中，并向細(xì)胞外排出，沉積于Bruch膜，形成玻璃膜疣〔6〕。AMD是由于黃斑區(qū)色素上皮退化、新生血管膜形成而導(dǎo)致慢性進(jìn)行性雙眼中心視力的減退。AMD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其發(fā)病可能與遺傳、代謝、光損傷、自身免疫異常、營養(yǎng)不良等因素有關(guān)，目前認(rèn)為可能是基因與環(huán)境多種因素共同作用的結(jié)果〔3〕。對于干性AMD目前尚無明確有效的治療方法，對于濕性AMD，主要圍繞抑制脈絡(luò)膜新生血管膜進(jìn)行。目前尚無AMD明確的高危因素及相應(yīng)的預(yù)防措施〔7〕。

SERPING1基因在視神經(jīng)網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜組織中表達(dá),是一個重要的調(diào)控經(jīng)典補(bǔ)體通路的活性物質(zhì)〔12〕。已有研究表明補(bǔ)體途徑異常在AMD的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，補(bǔ)體途徑異?？梢詫?dǎo)致黃斑細(xì)胞萎縮、變性和新生血管的形成，而SERPING1基因可以保護(hù)補(bǔ)體途徑受到損傷〔3〕。rs2511989位點(diǎn)基因多態(tài)性可能會導(dǎo)致SERPING1基因功能失調(diào)或其表達(dá)水平下降，進(jìn)而導(dǎo)致遺傳性血管水腫的發(fā)生，從而增加了AMD的患病風(fēng)險〔13〕。本研究結(jié)果顯示，雜合子模型(GG vs GA)和顯性模型(AA vs GA+GG)下，SERPING1基因rs2511989位點(diǎn)多態(tài)性與AMD易感性存在相關(guān)性，而在其他基因模型下二者無相關(guān)性。因此，二者的相關(guān)性不確定。

本研究的局限性：只納入7篇病例對照研究，樣本量相對較小，受制于原始研究的潛在偏倚，各種基因模型下的Meta分析結(jié)果不一致，SERPING1基因rs2511989位點(diǎn)多態(tài)性與AMD易感性尚不能確定；納入研究均為回顧性研究，選擇性偏倚的可能性大，影響本研究的內(nèi)在真實(shí)性；由于納入研究數(shù)量少且數(shù)據(jù)有限，種族、年齡及對照組來源不同可能會影響納入研究結(jié)果的真實(shí)性，因此無法定量評價上述混雜因素與AMD之間的相關(guān)性。因此，本研究結(jié)果尚需更多高質(zhì)量大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。