趙文甲 劉 維 吳沅皞

(天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 300192)

RA在古代醫(yī)學(xué)書目中沒有對(duì)應(yīng)的疾病名稱，然而有和RA相似的病情記錄。根據(jù)RA的病情特征，多對(duì)應(yīng)中醫(yī)的“痹癥”、“尪痹”范疇〔4〕。醫(yī)圣張仲景首次以“歷節(jié)病”定名RA，認(rèn)為這種疾病是一種不同于一般的持久性痹證，主要表現(xiàn)是“少陰脈浮而弱，弱則血不足，浮則為風(fēng)，風(fēng)血相搏，即疼痛如掣〔2〕。”中醫(yī)治療RA與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相比有一定優(yōu)勢，如較安全、副作用少，對(duì)胃腸刺激小，價(jià)廉而療效高?，F(xiàn)有較多臨床報(bào)道〔5～7〕指出桂枝芍藥知母湯治療RA可減輕關(guān)節(jié)疼痛癥狀并延緩關(guān)節(jié)破壞畸形的發(fā)生。

本研究采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的原理，將多個(gè)桂枝芍藥知母湯治療RA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)納入分析，綜合評(píng)估治療的效果和安全性，以期為臨床應(yīng)用提供客觀真實(shí)的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：選擇國內(nèi)外公開發(fā)表的桂枝芍藥知母湯治療RA的RCT。按Cochrane常例，不限定是否采取盲法。語種限制在中、英文。(2)研究對(duì)象：RA患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)提出的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)〔8〕，患者的病程、病例來源不限。 (3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者口服桂枝白芍知母湯或口服加減方，對(duì)照組患者口服治療RA的常規(guī)西藥。(4)結(jié)局指標(biāo)：①療效指標(biāo),主要指標(biāo)為總有效率、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目、晨僵時(shí)間，次要指標(biāo)為紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C 反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)等；②安全性指標(biāo),不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)資料不全；(2)重復(fù)及綜述、會(huì)議論文、專家經(jīng)驗(yàn)、機(jī)制闡述等非RCT研究；(3)RA患者并發(fā)嚴(yán)重臟器功能障礙；(4)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥理學(xué)或藥代實(shí)驗(yàn)；(5)無隨機(jī)對(duì)照。

1.3檢索策略 以“類風(fēng)濕”或“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”或“歷節(jié)”或“尪痹”或“頑痹”或“痹癥”加“桂枝芍藥知母湯”或“桂芍知母湯”為關(guān)鍵詞計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫；以“rheumatoid”或“rheumatoid arthritis”或“RA”或“joint running”或“l(fā)ame impediment”或“obstinate arthralgia”或“arthromyodynia”加“Cinnamon Twig，Peony，Anemarrhena Decoction”或“Ramulus Cinnamomi，Paeoniae and Anemarrhenae Decoction”或“Guizhishaoyaozhimu decoction”或“Guishao Zhimu Decoction”檢索PubMed，EMbase，Cochrane library、ISI Web of Science等英文數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)限都是建庫至2017年6月。追索納入研究的參考文獻(xiàn)，如果出現(xiàn)論文數(shù)據(jù)不全或?yàn)椴榍逭撐娜目纱螂娫捇虬l(fā)郵件嘗試聯(lián)系作者，人工檢索在研的臨床試驗(yàn)?zāi)夸浖吧形翠浻玫幕疑墨I(xiàn)(會(huì)議文獻(xiàn)、學(xué)位論文)。以CBM為例，檢索策略為：

#1類風(fēng)濕

#2類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

#3歷節(jié)

#4尪痹

#5頑痹

#6痹癥

#7 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6

4.7 對(duì)農(nóng)殘監(jiān)控范圍劃重點(diǎn) 對(duì)田間、烤房群、收購點(diǎn)煙葉使用煙草農(nóng)殘快速檢測試紙條，及時(shí)進(jìn)行監(jiān)控。發(fā)現(xiàn)農(nóng)藥殘留超限時(shí)，技術(shù)員應(yīng)對(duì)其進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)控，通過嚴(yán)禁再施藥，指導(dǎo)其延長采烤時(shí)間等方法進(jìn)行控制。結(jié)合技術(shù)中心實(shí)驗(yàn)室隨機(jī)抽檢檢測數(shù)據(jù)，找出易超限區(qū)域及農(nóng)藥品種，對(duì)該區(qū)域、該品種農(nóng)藥進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)控。

#8桂枝芍藥知母湯

#9桂芍知母湯

#10 #8 OR #9

#11 #7 AND#10

1.4納入文獻(xiàn)的篩選及數(shù)據(jù)提取 按照本研究的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢出論文進(jìn)行篩查，之后對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的論文提取數(shù)據(jù)。若出現(xiàn)同一臨床觀察被不同論文、雜志多次刊載，采取最詳細(xì)的論文作為統(tǒng)計(jì)來源。數(shù)據(jù)提取主要包含RA患者的基線內(nèi)容、干預(yù)方法、測量指標(biāo)、治療時(shí)間、有無隨訪、生成隨機(jī)序列方法、分配隱藏方式等。連續(xù)性變量提取療前、療后數(shù)據(jù)，并計(jì)算兩者的差值和標(biāo)準(zhǔn)差。兩名研究成員背靠背獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩查及資料提取，之后交叉核對(duì)，如有分歧由第三者協(xié)助判斷。

1.5納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究者獨(dú)立采用Handbook5.1.0〔9〕推薦使用的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具并使用修改后的Jadad量表〔10〕(1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量及文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，而后由這兩位評(píng)價(jià)者交叉核對(duì)質(zhì)量評(píng)估結(jié)果，對(duì)有異議而難以確定者采用協(xié)商或由第三位評(píng)價(jià)者協(xié)助判斷。其中，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)條目包括：(1)生成隨機(jī)序列方法；(2)隱蔽分組；(3)對(duì)患者或醫(yī)師是否采用盲法；(4)對(duì)結(jié)果測量及分析人員是否采用盲法；(5)不完整資料；(6)選擇性報(bào)告結(jié)果；(7)其他偏倚來源。針對(duì)上述條目采用“是”(低度偏倚風(fēng)險(xiǎn))、“否”(高度偏倚風(fēng)險(xiǎn))、“不清楚”(缺乏足夠信息或偏倚情況不確定)的評(píng)價(jià)。

1.6統(tǒng)計(jì)分析 采用 Cochrane 協(xié)作組織研制的 Review Manager5.3軟件,二分類變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度 (RR) 作為療效指標(biāo)分析的統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量使用均數(shù)差(MD)或加權(quán)均數(shù)差(WMD)，并給出95%可信區(qū)間(CI) 。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行檢驗(yàn)，若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)合并計(jì)算；若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≤0.05，I2≥50%)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并計(jì)算，同時(shí)謹(jǐn)慎解釋分析結(jié)論。因其他原因?qū)е聰?shù)據(jù)不能合并分析時(shí)采用描述性分析。敏感性分析：對(duì)納入研究合并效應(yīng)量的影響程度和結(jié)果的可靠性進(jìn)行分析。發(fā)表偏倚分析：描繪漏斗圖，觀測其分布形態(tài)規(guī)則，判斷是否存在潛在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1納入研究的一般情況 電子數(shù)據(jù)庫查出232篇論文，采用Note Express 軟件查重篩除重復(fù)論文80篇，閱讀題目及摘要篩除99篇，然后閱讀全文篩除44 篇，必要時(shí)使用電話或郵件聯(lián)系作者后，最終納入9篇文獻(xiàn)〔11～19〕，文獻(xiàn)檢索流程見圖1。共計(jì)病例總數(shù)為771例，治療組384例、對(duì)照組387例，治療組均采用桂枝芍藥知母湯加減，納入研究的一般情況見表1。

表1 納入研究的主要特征

T：治療組；C：對(duì)照組；結(jié)局指標(biāo)：(1)有效率，(2)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目，(3)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目，(4)晨僵時(shí)間，(5)類風(fēng)濕因子(RF)，(6)紅細(xì)胞沉降率(ESR)，(7)C反應(yīng)蛋白(CRP)

2.2納入研究的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)中，有2個(gè)研究〔13，14〕采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余僅提及隨機(jī)字樣。 9個(gè)研究均未提及盲法，未清楚交待分配隱藏，影響了對(duì)選擇性偏倚的評(píng)估，導(dǎo)致證據(jù)強(qiáng)度下降。僅有1項(xiàng)研究〔15〕報(bào)道了退出情況，但未使用意向治療分析(ITT分析)；研究均無選擇性報(bào)道結(jié)果。被納入的試驗(yàn)中，全部進(jìn)行了試驗(yàn)前的基線比較，但有較多文獻(xiàn)〔11，15～19〕存在方法學(xué)或描述報(bào)道等缺陷。所有被納入的文獻(xiàn)僅提及“隨機(jī)”字樣，但具體方法并未進(jìn)行詳細(xì)描述。數(shù)據(jù)結(jié)果均完整，不清楚有無其他偏倚。Jadad評(píng)分見表1。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具繪制偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖，見圖2。

2.3Meta分析結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

圖2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.1主要結(jié)局指標(biāo)

2.3.1.1總有效率分析 9篇研究文獻(xiàn)〔11～19〕均報(bào)道了總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.51，I2=0%，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果RR值為1.18，95%CI為1.11～1.25，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.51，P<0.000 01)，見圖3。結(jié)果顯示，桂枝芍藥知母湯總有效率優(yōu)于對(duì)照組。

圖3 兩組總有效率比較

2.3.1.2關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目 4篇研究文獻(xiàn)〔11～13，19〕報(bào)道了關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.01，I2=72%，有較大異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果MD值為-1.85，95%CI為-2.64～-1.07，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.62，P<0.000 01)，見圖4。結(jié)果顯示，桂枝芍藥知母湯在減少關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目方面優(yōu)于對(duì)照組。

2.3.1.3關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目 3篇研究文獻(xiàn)〔12，13，18〕報(bào)道了關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.08，I2=61%，有較大異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果MD值為-1.86，95%CI為-2.52～-1.19，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.48，P<0.000 01)，見圖5。結(jié)果顯示，桂枝芍藥知母湯在減少關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目方面優(yōu)于對(duì)照組。

2.3.1.4晨僵時(shí)間 4篇研究文獻(xiàn)〔11～13，19〕報(bào)道了晨僵時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.002，I2=80%，有較大異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果MD值為-20.21，95%CI為-32.75～-7.67，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.16，P<0.01)，見圖6。結(jié)果顯示，桂枝芍藥知母湯在減少晨僵時(shí)間方面優(yōu)于對(duì)照組。

2.3.2次要結(jié)局指標(biāo)

2.3.2.1RF 2篇研究文獻(xiàn)〔13，19〕報(bào)道了RF，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.000 6,I2=91%，有較大異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果MD值為-4.54，95%CI為-16.70～7.62，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.03，P=0.46)，見圖7。結(jié)果顯示，桂枝芍藥知母湯改善RF方面與對(duì)照組相比無明顯差異。

圖4 兩組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目比較

圖5 兩組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)比較

圖6 兩組晨僵時(shí)間比較

圖7 兩組RF比較

2.3.2.2ESR 5篇研究文獻(xiàn)〔11～14，19〕報(bào)道了ESR，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.003,I2=75%，有較大異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果MD值為-5.35，95%CI為-10.56～-0.15，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.02，P<0.05)，見圖8。結(jié)果顯示，桂枝芍藥知母湯在改善ESR方面優(yōu)于對(duì)照組。

2.3.2.3CRP 4篇研究文獻(xiàn)〔11，12，14，19〕報(bào)道了CRP，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.51,I2=0%，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果MD值為-6.05，95%CI為-7.77～-4.33，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=6.90，P<0.000 01)，見圖9。結(jié)果顯示，桂枝芍藥知母湯在改善CRP方面優(yōu)于對(duì)照組。

2.3.3安全性指標(biāo) 3篇研究文獻(xiàn)〔12，13，19〕報(bào)道了治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.25,I2=28%，異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果RR值為0.13，95%CI為0.05～0.36，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.89，P<0.000 01)，見圖10。結(jié)果顯示，桂枝芍藥知母湯在不良反應(yīng)發(fā)生率方面優(yōu)于對(duì)照組。

圖8 兩組ESR比較

圖9 兩組CRP比較

圖10 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.4敏感性分析 采用依次去除其中1個(gè)試驗(yàn)后再重新統(tǒng)計(jì)的方法對(duì)Meta 分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，所有RCT在依次去除之前或之后分析結(jié)果并沒有顯著性差異，說明分析結(jié)果比較穩(wěn)定。

2.5發(fā)表性偏倚 漏斗圖大致對(duì)稱(圖11)，表明可能存在發(fā)表偏倚。原因可能為陰性結(jié)果的試驗(yàn)未發(fā)表；也可能與對(duì)照組觀察的藥物應(yīng)用和療程不同及部分試驗(yàn)樣本量偏小有關(guān)。

圖11 桂枝芍藥知母湯治療RA總有效率倒漏斗圖

3 討 論

本次Meta分析共納入9個(gè)RCT，結(jié)果表明：應(yīng)用桂枝芍藥知母湯治療RA較單純的西藥治療療效較好，分別在總有效率及改善RA患者關(guān)節(jié)腫脹、壓痛數(shù)、晨僵時(shí)間及炎性指標(biāo)ESR、CRP等方面較對(duì)照組有明顯優(yōu)勢，表明其治療RA療效肯定。但本次Meta分析納入的文獻(xiàn)評(píng)分較低，且樣本量偏少，影響了本研究結(jié)論對(duì)于臨床治療RA提供依據(jù)的可靠性。應(yīng)用桂枝芍藥知母湯治療RA的療效仍需大樣本、多中心的RCT加以驗(yàn)證。

本次Meta分析的局限性：(1)納入的文獻(xiàn)質(zhì)量一般，評(píng)分偏低(修改的Jadad評(píng)分均≤3分)。(2)相關(guān)研究數(shù)量較少，樣本量不多，未能進(jìn)行亞組分析，仍存在欠缺隨訪等問題，遠(yuǎn)期療效及復(fù)發(fā)情況有待進(jìn)一步了解。(3)干預(yù)措施不一致。本次Meta分析納入的文獻(xiàn)治療組均采用桂枝芍藥知母湯治療，但仍有根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)隨癥加減的中藥，導(dǎo)致干預(yù)措施具有一定的差異。(4)納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，令文獻(xiàn)結(jié)果的可信度下降，影響了Meta分析結(jié)果的具體應(yīng)用。(5)對(duì)納入文獻(xiàn)的倒漏斗圖分析顯示：漏斗圖基本雖基本對(duì)稱，但發(fā)表性偏倚仍存在，因此應(yīng)該加強(qiáng)灰色文獻(xiàn)的檢索并進(jìn)一步加入高水平的文獻(xiàn)分析。

RA是一種自身免疫性炎性疾病，至今尚未確定明確的病因。RA病理表現(xiàn)主要為滑膜炎及血管炎，起病多為逐漸加重的慢性過程；臨床主要特征為對(duì)稱性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎及關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，晚期致殘率較高，可影響患者的生活及工作。其治療目的主要為減輕關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，緩解臨床癥狀，減慢關(guān)節(jié)退變，控制疾病的發(fā)展及骨質(zhì)破壞，維持關(guān)節(jié)和肌肉的功能，提高患者的生活質(zhì)量。

RA歸屬于中醫(yī)“痹癥”、“尪痹”等范疇。其發(fā)病以正氣虧虛為本，外邪侵襲為誘因。RA患者寒熱錯(cuò)雜之證較為常見，多因疾病日久遷延，令風(fēng)寒濕邪入里化熱，或因其他痹癥失治、誤治演化，而出現(xiàn)寒熱并存之象。桂枝芍藥知母湯出于《金匱要略》，功可溫陽除濕、益氣清熱，是應(yīng)用于RA患者的經(jīng)典方。其中桂枝、附子可溫經(jīng)通陽散邪，麻黃、防風(fēng)能發(fā)表散寒祛風(fēng)，白術(shù)益氣燥濕除痹，白芍、知母養(yǎng)陰清熱，干姜、甘草溫中和胃。諸藥合用，溫陽而傷陰，清熱而不傷正，可扶正驅(qū)邪、寒熱兼顧，令經(jīng)脈溫通、營衛(wèi)調(diào)和。

現(xiàn)代藥理研究亦證明，桂枝芍藥知母湯具有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)免疫、消炎鎮(zhèn)痛等作用，可減少致痛因子產(chǎn)生，抑制炎癥細(xì)胞因子，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，抑制破骨細(xì)胞活化〔20〕。但是其與常規(guī)西藥相比是否能在遠(yuǎn)期改善RA患者關(guān)節(jié)癥狀、降低骨質(zhì)破壞，仍需在以后的臨床工作中有更多的同行進(jìn)行隨機(jī)、雙盲，特別是大樣本、多中心的關(guān)于RA的臨床研究。并且在今后的工作中，需要在中西醫(yī)理論體系的指導(dǎo)下，應(yīng)用規(guī)范的治療方法及公認(rèn)、可靠的療效標(biāo)準(zhǔn)，將更多的高評(píng)分、高質(zhì)量的文獻(xiàn)加入其中，獲得更加精確、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)，以客觀評(píng)價(jià)桂枝芍藥知母湯治療RA的臨床效果，為臨床治療RA提供更好的科學(xué)依據(jù)。