李 強(qiáng) 方 路 張小斌 陳海敏 王 軍 鄭兵兵 杜 強(qiáng)

(景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院肝膽外科，江西 景德鎮(zhèn) 333006)

大部分行肝切除術(shù)的患者伴有不同程度的肝功能障礙，加之肝臟手術(shù)對(duì)人體創(chuàng)傷大，術(shù)后病理生理變化極其復(fù)雜，易出現(xiàn)機(jī)體代謝和內(nèi)環(huán)境紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良、機(jī)體免疫功能下降等表現(xiàn)〔1〕。因此，肝切除術(shù)后選擇合理的營(yíng)養(yǎng)支持治療方式十分重要。一直以來，術(shù)后予腸外營(yíng)養(yǎng)(PN)支持被廣大外科醫(yī)師所接受〔2〕，近年來隨著對(duì)腸道功能的再認(rèn)識(shí)，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(EN)越來越受到重視。研究認(rèn)為EN有助于維持腸黏膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的完整性，減少腸道細(xì)菌移位及感染的發(fā)生，可改善肝切除術(shù)后患者的營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)并提高患者免疫力〔3〕。但EN的應(yīng)用存在一些技術(shù)難題，如營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的劑量、用法的管理及EN相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)并發(fā)癥等，因此，外科醫(yī)師對(duì)肝切除術(shù)后營(yíng)養(yǎng)支持方式的選擇爭(zhēng)議不斷〔4，5〕。雖已有大量相關(guān)試驗(yàn)探討這一問題，但尚無統(tǒng)一定論〔6，7〕，而臨床上主要依賴經(jīng)驗(yàn)選擇何種營(yíng)養(yǎng)支持方式。本文通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法比較兩種營(yíng)養(yǎng)支持方式的臨床療效。

1 資料和方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 肝切除術(shù)后早期應(yīng)用EN的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2研究對(duì)象 所有行肝切除術(shù)的患者，年齡、性別不限，納入文獻(xiàn)單組樣本量≥30，小樣本的研究結(jié)果可靠性差)，文獻(xiàn)以全文形式發(fā)表。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前伴有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，術(shù)前已用EN或完全胃腸外營(yíng)養(yǎng)支持，非RCT，動(dòng)物研究，未提供任何結(jié)局指標(biāo)的觀察記錄和未進(jìn)行嚴(yán)格的隨機(jī)分配。

1.1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組為肝切除術(shù)早期予EN，對(duì)照組予PN，營(yíng)養(yǎng)支持時(shí)間必須達(dá)到5 d。

1.1.4主要指標(biāo) 包括以下五項(xiàng)或以上：術(shù)后營(yíng)養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥、術(shù)后體重變化、腸蠕動(dòng)恢復(fù)時(shí)間、術(shù)后前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血清白蛋白水平、術(shù)后平均住院時(shí)間、平均住院營(yíng)養(yǎng)費(fèi)用及術(shù)后肝功能。

1.2文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、EMbase、Cochrane圖書館、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均為2000年1月至2015年10月。中文檢索詞采用關(guān)鍵詞“肝切除術(shù)”“腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)”“腸外營(yíng)養(yǎng)”，檢索策略：“肝切除術(shù)+腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)”或“肝切除術(shù)+腸外營(yíng)養(yǎng)”。英文檢索詞采用關(guān)鍵詞“hepatectomy”“l(fā)iver resection”“enteral nutrition”“parenteral nutrition”檢索策略：hepatectomy OR liver resection AND enteral nutrition OR hepatectomy OR liver resection AND parenteral nutrition。追朔納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，并手工查閱相關(guān)?？齐s志。

1.3文獻(xiàn)篩選及納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名文獻(xiàn)研究評(píng)估員按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、提取資料并評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，爭(zhēng)議部分通過討論或咨詢第三方協(xié)商解決。提取內(nèi)容包括樣本量、年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)支持方式及時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率、腸道通氣時(shí)間、肝功能、血清蛋白水平、術(shù)后住院天數(shù)、營(yíng)養(yǎng)支持費(fèi)用等。研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.3版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要內(nèi)容包括①隨機(jī)分配方法；②分配方案是否隱藏；③是否采用盲法評(píng)價(jià)；④結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；⑤選擇性報(bào)告；⑥其他偏倚。

1.4統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%可信區(qū)間(CI)，計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%CI。各研究間的統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性分析采用I2檢驗(yàn)，若納入試驗(yàn)同質(zhì)性較好(P>0.05，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究間存在異質(zhì)性(P<0.05，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，進(jìn)行敏感性分析或亞組分析。若納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)較多，采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表性偏倚分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1納入試驗(yàn)的特點(diǎn)及方法學(xué)質(zhì)量 按照納入標(biāo)準(zhǔn)檢索出248篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)162篇，中文文獻(xiàn)86篇，閱讀文題及摘要并剔除重復(fù)發(fā)表的文章后排除214篇，剩余34篇，進(jìn)一步閱讀全文，排除非RCT、非臨床研究文獻(xiàn)、單組樣本量少于30例、術(shù)前已啟用營(yíng)養(yǎng)支持、術(shù)后營(yíng)養(yǎng)支持時(shí)間少于5 d的文獻(xiàn)26篇，最終納入8個(gè)RCT〔8～15〕。納入的8篇文獻(xiàn)中，7篇中文〔8,9,11～15〕，1篇英文〔10〕，共709例患者行肝切除術(shù)，EN組353例，PN組356例。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

表1 納入研究的基本特征

A:手術(shù)前后體重變化;B:術(shù)后肝功能;C:術(shù)后通氣時(shí)間;D:營(yíng)養(yǎng)支持相關(guān)并發(fā)癥;E:術(shù)后營(yíng)養(yǎng)費(fèi)用;F:術(shù)后住院天數(shù);G:其他并發(fā)癥發(fā)生率;H:術(shù)后前白蛋白;I:術(shù)后轉(zhuǎn)鐵蛋白;J:術(shù)后血清白蛋白

2.2納入文獻(xiàn)結(jié)果分析

2.2.1術(shù)后肝功能 主要觀察指標(biāo)包括總膽紅素(TBIL)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)。肝功能主要結(jié)局指標(biāo)合并效應(yīng)見圖1～3。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，其中術(shù)后TBIL水平〔WMD=-7.05，95%CI(-11.95，-2.15)，P=0.005〕，因其異質(zhì)性較大，行敏感性分析發(fā)現(xiàn)去除文獻(xiàn)〔13〕，異質(zhì)性I2=40%，P=0.007，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4)，術(shù)后ALT水平〔WMD=-21.54，95%CI(-38.68，-4.39)，P=0.01〕，異質(zhì)性I2=81%，行敏感性分析，排除后與排除前的結(jié)果無明顯變化，P<0.05，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明肝切除術(shù)后早期應(yīng)用EN在維護(hù)肝功能方面總體優(yōu)于PN。

2.2.2肝切除術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài) 有2篇RCT〔8，10〕比較了術(shù)后體重差值，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.61，I2=0%)，Meta分析結(jié)果顯示PN組術(shù)后體重變化較EN組大〔WMD=-1.09，95%CI(-1.46，-0.71)，P<0.000 01〕。雖然在術(shù)后轉(zhuǎn)鐵蛋白水平方面兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=0.55，95%CI(-0.55，1.65)，P=0.33〕，但是在血清白蛋白方面，Meta分析結(jié)果顯示〔MD=2.5，95%CI(0.52，1.87)，P=0.000 5〕，同前白蛋白結(jié)果類似〔MD=0.58，95%CI(0.21，0.96)，P=0.002〕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示肝臟蛋白合成代謝方面，EN支持優(yōu)于PN。見圖5～8。

圖1 EN與PN組營(yíng)養(yǎng)結(jié)束后ALT(U/L)比較的Meta分析

圖2 EN與PN組營(yíng)養(yǎng)結(jié)束后TBIL(μmol/L)比較的Meta分析

圖3 EN與PN組營(yíng)養(yǎng)結(jié)束后AST(U/L)比較的Meta分析

圖4 去除文獻(xiàn)〔13〕后，EN與PN組營(yíng)養(yǎng)結(jié)束后TBIL(μmol/L)比較的敏感性分析

2.2.3術(shù)后營(yíng)養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥 有5個(gè)RCT〔8，11，12，14，15〕提到了營(yíng)養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率的指標(biāo)，本研究納入的營(yíng)養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥包括腹痛、腹脹、腹瀉，對(duì)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各納入研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.49，I2=0%，圖9)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：EN與PN組在營(yíng)養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=3.17，95%CI(1.55，6.48)，P=0.002〕，表明肝切除術(shù)后兩種營(yíng)養(yǎng)支持方式的相關(guān)營(yíng)養(yǎng)并發(fā)癥EN組發(fā)生率較高。

2.2.4術(shù)后住院天數(shù) 共有3個(gè)研究〔8，13，14〕比較了術(shù)后平均住院天數(shù)(d)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.69，I2=0%)，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明EN組與PN組術(shù)后住院天數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=-3.48，95%CI(-4.01，-2.95)，P<0.000 01〕(見圖10)，說明肝切除術(shù)后早期應(yīng)用EN縮短了患者住院時(shí)間。

2.2.5術(shù)后腸蠕動(dòng)恢復(fù)時(shí)間 在胃腸蠕動(dòng)功能恢復(fù)方面，7個(gè)研究間〔8，9，11～15〕存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.03，I2=58%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組術(shù)后胃腸蠕動(dòng)功能恢復(fù)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-1.58，95%CI(-2.16，-1.55)，P<0.000 01〕(見圖11)，說明肝切除術(shù)后早期EN有助于胃腸道功能恢復(fù)。

圖5 EN與PN組體重差值(kg)比較的Meta分析

圖6 EN與PN組營(yíng)養(yǎng)結(jié)束后ALB(g/L)比較的Meta分析

圖7 EN與PN組營(yíng)養(yǎng)結(jié)束后前白蛋白(g/L)比較的Meta分析

圖8 EN與PN組營(yíng)養(yǎng)結(jié)束后轉(zhuǎn)鐵蛋白(g/L)比較的Meta分析

2.2.6術(shù)后平均每日營(yíng)養(yǎng)支持費(fèi)用 共有3個(gè)研究〔8，9，12〕比較了平均每日營(yíng)養(yǎng)支持費(fèi)用。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=100%)，可能系各組所在地的生活消費(fèi)水平不一致，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果見兩組平均每日營(yíng)養(yǎng)費(fèi)用存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔MD=-242.58，95%CI(-259.01，-226.15)，P<0.000 01〕(見圖12)。表明肝切除術(shù)后早期予EN支持平均每日所花營(yíng)養(yǎng)費(fèi)用較PN少259元。

2.3發(fā)表偏倚 用術(shù)后血清白蛋白為指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析，7個(gè)試驗(yàn)〔8～15〕基本都位于95%CI內(nèi)且分布基本對(duì)稱，圖形基本呈倒漏斗狀分布，提示發(fā)表偏倚對(duì)結(jié)果的影響較小(圖13)。

圖9 EN與PN組營(yíng)養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥比較的Meta分析

圖10 肝切除術(shù)后EN與PN組住院天數(shù)(d)比較的Meta分析

圖11 肝切除術(shù)后EN與PN組腸蠕動(dòng)恢復(fù)時(shí)間(d)的Meta分析

圖12 EN與PN組營(yíng)養(yǎng)支持費(fèi)用(元)的Meta分析

圖13 納入研究的術(shù)后血清白蛋白相關(guān)文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚分析

3 討 論

肝切除術(shù)對(duì)人體創(chuàng)傷大，對(duì)機(jī)體代謝和內(nèi)環(huán)境的影響嚴(yán)重，易導(dǎo)致術(shù)后肝功能不全和肝源性營(yíng)養(yǎng)不良，同時(shí)患者在術(shù)后早期不能進(jìn)食，因此，給予合理有效的營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)術(shù)后健康恢復(fù)有重要的價(jià)值〔16〕。PN一直以來被視為術(shù)后胃腸功能低下患者的首選〔2〕，但長(zhǎng)時(shí)間PN導(dǎo)致腸黏膜萎縮、腸黏膜屏障功能減弱，尤其在確立了腸黏膜和腸道內(nèi)細(xì)菌易位概念以后，肝切除術(shù)后EN的應(yīng)用逐漸增多〔17〕。EN不但符合正常人體進(jìn)食的生理特點(diǎn)，而且更有助于促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞的增殖和維護(hù)腸黏膜屏障功能的完整性〔18〕。

本文研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期應(yīng)用EN有利于肝功能的恢復(fù)?？赡芟的c內(nèi)營(yíng)養(yǎng)中的營(yíng)養(yǎng)因子直接進(jìn)入肝臟，加速了門靜脈系統(tǒng)的血液循環(huán)，也增加了肝細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子的水平，同時(shí)因EN能促進(jìn)生理性激素分泌的恢復(fù)，改善肝腸循環(huán)，為肝細(xì)胞的修復(fù)和肝臟再生提供了良好的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境〔19〕。

術(shù)后早期實(shí)施EN有助于改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，患者術(shù)后體重差較輕，血清前白蛋白、血清白蛋白等指標(biāo)均有不同程度的升高，提示早期應(yīng)用EN能促進(jìn)肝臟蛋白合成，減輕肝切除術(shù)患者蛋白分解，改善其術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀況。雖然PN采用了目前臨床認(rèn)為合理的配方，但仍不能提高肝切除術(shù)后蛋白質(zhì)水平，其機(jī)制需進(jìn)一步研究〔20〕。

本次Meta分析發(fā)現(xiàn)早期EN可促進(jìn)腸道功能恢復(fù)、縮短術(shù)后住院時(shí)間、減少住院費(fèi)用，這與 Jonghwan等〔21〕和Yao等〔22〕研究結(jié)果一致。在營(yíng)養(yǎng)并發(fā)癥方面，EN組腹痛、腹脹、腹瀉的發(fā)生率較高，但仔細(xì)研讀納入的文獻(xiàn)，患者腹瀉、腹脹癥狀輕微，通過合理措施包括減緩輸注速度、調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)液溫度與濃度、遵循輸入量從少到多的原則等，患者大都能耐受。

本次Meta分析較全面地評(píng)價(jià)了肝切除術(shù)后EN與PN的療效，但仍存在較多局限性：(1)本次納入的研究共8篇，但只有1篇外文文獻(xiàn)，可能會(huì)導(dǎo)致語言及發(fā)表偏倚。(2)納入的大多數(shù)試驗(yàn)未清楚交待是否采用盲法，也不清楚其隨機(jī)方法。(3)盡管各RCT在病例特征上具有可比性，但納入病例特征不完全一致；因本文納入的部分文獻(xiàn)缺乏肝切除范圍的比較，因此沒有對(duì)不同肝切除范圍進(jìn)行亞組分析，加之部分研究報(bào)道的研究對(duì)象是腫瘤性肝切除術(shù)，肝功能存在較大差異，故不能排除對(duì)兩組均衡性的影響，導(dǎo)致研究間存在一定的異質(zhì)性。但是，本Meta分析具有嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，納入的8個(gè)RCT共涉及709例患者，具有一定的樣本量，結(jié)果較為可信。

綜上所述，本Meta分析證實(shí)，與術(shù)后PN支持相比，肝切除術(shù)后早期應(yīng)用EN安全、有效，能夠明顯改善術(shù)后肝功能及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、縮短首次肛門排氣時(shí)間、縮短住院時(shí)間、減少營(yíng)養(yǎng)費(fèi)用。循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)證據(jù)與臨床醫(yī)生意見和患者具體情況相結(jié)合，鑒于本研究納入文獻(xiàn)存在一定偏倚風(fēng)險(xiǎn)，因此建議在臨床實(shí)際抉擇之前，需結(jié)合患者的實(shí)際情況及意愿、經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)等，隨時(shí)調(diào)整治療方案，落實(shí)到個(gè)體化治療，為患者提供更優(yōu)化的治療方案。