王剛 沈曉圓 潘侃達 沈建軍 莫路姣 俞林峰 曹力佳 王云超

ICU患者因疾病危重而產(chǎn)生疼痛和焦慮，這些應(yīng)激可能會加重患者心理和生理創(chuàng)傷。適當?shù)腎CU鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜策略是減少患者心理及生理不良應(yīng)激的有效措施[1]。目前右美托咪定和阿片類藥物均被廣泛應(yīng)用于臨床鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜。本研究探討右美托咪定和瑞芬太尼對機械通氣患者鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果，以及機械通氣時間、住ICU時間、譫妄發(fā)生率，并觀察藥物不良反應(yīng)情況，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取本院2014年4月至2017年9月ICU收治需要機械通氣超過24h患者500例，其中男252例，女248例，年齡38～87歲。采用隨機數(shù)字表法分為右美托咪定組和瑞芬太尼組，每組250例。排除APACHEⅡ評分＜15分及右美托咪定、瑞芬太尼應(yīng)用禁忌的患者。兩組患者性別、年齡、體重、入ICU時APACHEⅡ評分、格拉斯哥昏迷評分（GCS）及 ALT、AST、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者進行機械通氣后在48h內(nèi)均應(yīng)用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物，右美托咪定組先予右美托咪定針1μg/kg維持10min的負荷劑量，然后予0.4～1μg/（kg·h）維持劑量；瑞芬太尼組以瑞芬太尼針0.05μg/（kg·h）為起始劑量持續(xù)泵入，不給予負荷劑量。兩組對疼痛評分選擇數(shù)字評分法（NRS），分值以0分為最佳鎮(zhèn)痛狀態(tài)；對鎮(zhèn)靜的評估選擇Richmond躁動-鎮(zhèn)靜評分法（RASS），分值以0～-2分為最佳狀態(tài)；停止機械通氣24h內(nèi)采用譫妄量表（CAM-ICU）進行譫妄評估，以無譫妄狀態(tài)存在為最佳狀態(tài)。開始階段每間隔30min對患者進行1次評估，如鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜不能達標，右美托咪定每次增加0.2μg/（kg·h），瑞芬太尼每次增加0.025μg/（kg·h），直至達到滿意的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果。當右美托咪定增加至1μg/（kg·h），瑞芬太尼增加至0.1μg/（kg·h），仍不能達標，兩組均聯(lián)合使用丙泊酚0.5μg/（kg·h）鎮(zhèn)靜治療，并逐漸增加劑量至達到滿意的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果。兩組患者在治療期間執(zhí)行每日喚醒策略以評估調(diào)整最佳鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜深度。如果鎮(zhèn)靜過深、不良反應(yīng)明顯，需要采取每日中斷藥物喚醒患者，重新評估用藥劑量。

表1 兩組患者一般情況比較

1.3 觀察指標 分別記錄兩組患者用藥前及用藥1、6、12、24、36、48h 的 NRS、RASS、CAM-ICU、心率、平均動脈壓等。同時記錄機械通氣時間、住ICU時間及譫妄發(fā)生的病例數(shù)，兩組中需要每日中斷藥物及喚醒的病例數(shù)和合并應(yīng)用丙泊酚的病例數(shù)，低血壓、心動過緩等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用配對t檢驗，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時點鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果及生命體征的比較 右美托咪定組在用藥后1h時NRS評分明顯高于瑞芬太尼組（P＜0.05），但是RASS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者用藥前的HR、MAP差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。在用藥6h，右美托咪定組的HR、MAP低于瑞芬太尼組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在用藥12、24h時，右美托咪定組HR、MAP明顯低于瑞芬太尼組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而在用藥36h，右美托咪定組的HR明顯低于瑞芬太尼組（P＜0.05），但 MAP的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.2 兩組患者譫妄發(fā)生情況的比較 與瑞芬太尼組比較，右美托咪定組譫妄的發(fā)生率明顯低于瑞芬太尼組（P＜0.05）；兩組的男性譫妄發(fā)生率均明顯高于女性（均P＜0.05），見表 3。

2.3 兩組患者用藥情況、機械通氣、住ICU時間及不良反應(yīng)情況比較 與瑞芬太尼組比較，右美托咪定組機械通氣時間明顯下降（P＜0.05），住ICU時間也明顯縮短（P＜0.05）；右美托咪定組合并用藥患者數(shù)多于瑞芬太尼組（P＜0.05），而瑞芬太尼組每日中斷用藥患者數(shù)多于右美托咪定組（P＜0.05）；另外，右美托咪定組出現(xiàn)心動過緩和低血壓的患者明顯多于瑞芬太尼組（P＜0.05），見表 4。

表2 兩組患者不同時點鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果及生命體征的比較

表3 兩組患者譫妄發(fā)生情況的比較[例（%）]

3 討論

右美托咪定作為一種鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物效果顯著，得到臨床研究的認可；Abd等[2]認為右美托咪定的效果至少與嗎啡相當；Al-Qadheeb等[3]進行的一項薈萃分析則認為，目前ICU包括有右美托咪定參與的干預(yù)措施無助于減少譫妄發(fā)生率和短期病死率。Liu等[4]認為瑞芬太尼應(yīng)用于ICU機械通氣患者鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果理想。

表4 兩組患者用藥情況、機械通氣、住ICU時間及不良反應(yīng)情況比較

本研究過程中通過調(diào)整藥物注入速度，都能達到理想的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果；在用藥1h，右美托咪定組的疼痛評分明顯高于瑞芬太尼組，但鎮(zhèn)靜評分無統(tǒng)計學(xué)差異，可能與瑞芬太尼起效更快有關(guān)。而右美托咪定組有更多的患者需要合并應(yīng)用丙泊酚，瑞芬太尼組則有更多的患者需要每日中斷藥物喚醒、評估用藥劑量，這提示選擇右美托咪定作為鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物，配伍使用其他鎮(zhèn)靜藥物可能更合理，而瑞芬太尼可減少鎮(zhèn)靜藥物用量。Wallace等[5]甚至認為，右美托咪定實現(xiàn)了異丙酚、咪唑安定、芬太尼不能實現(xiàn)的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的組合，能讓患者依從性提高，心理更穩(wěn)定。Gerlach等[6]認為，對重癥患者而言，右美托咪定可安全有效的進行程序鎮(zhèn)靜。

本研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定組患者各時間點HR、MAP有明顯波動，特別是應(yīng)用6h后，與瑞芬太尼組比較，右美托咪定組HR、MAP下降明顯，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而心動過緩和低血壓發(fā)生率明顯增加，需要通過調(diào)整藥物速度才能緩解；本研究過程中，右美托咪定組每日中斷用藥都與此有關(guān)。這可能與右美托咪定的藥理特征相關(guān)，因右美托咪定是一種相對選擇性α2-腎上腺素受體激動劑，應(yīng)用到一定劑量時可能會刺激迷走神經(jīng)興奮引起心動過緩和低血壓。在應(yīng)用右美托咪定過程中，應(yīng)該關(guān)注心動過緩和低血壓帶來的風(fēng)險。Roberts等[7]認為，雖然右美托咪定的鎮(zhèn)靜效果理想，帶來的藥物相關(guān)風(fēng)險較低，但如異丙酚高酯血癥和低血壓風(fēng)險一樣，右美托咪定的心動過緩和低血壓風(fēng)險一樣不能被低估。因此，臨床應(yīng)避免大劑量或靜脈推注右美托咪定，對心臟傳導(dǎo)阻滯和（或）嚴重的心室功能不全的患者應(yīng)盡量避免給予，并對應(yīng)用右美托咪定的患者應(yīng)該密切監(jiān)測生命體征。

右美托咪定作為一種鎮(zhèn)靜藥物，相關(guān)研究報道可以減少譫妄[8]。本研究也得出了相同的結(jié)果；與瑞芬太尼組比較，右美托咪定組譫妄發(fā)生率明顯降低。Yapici等[9]認為，右美托咪定能消除心臟術(shù)后的躁動，治療譫妄。Zhang等[10]進行的薈萃分析認為，右美托咪定能有效干預(yù)（預(yù)防和治療）術(shù)后患者的譫妄，包括減少發(fā)生率、減輕嚴重程度和持續(xù)時間。Lin等[11]對右美托咪定應(yīng)用于術(shù)后患者的薈萃分析認為，盡管心動過緩的風(fēng)險很高，但能減少機械通氣時間和心臟術(shù)后譫妄發(fā)生率。

Pasin等[12]發(fā)表的一項薈萃分析認為，在ICU治療的機械通氣重癥成人患者中，采用右美托咪定鎮(zhèn)靜明顯減少機械通氣、住ICU時間。這也與本研究的結(jié)果一致，應(yīng)用右美托咪定患者機械通氣時間、住ICU時間比應(yīng)用瑞芬太尼患者明顯減少；這減少了患者心理和生理應(yīng)激的時間。Thoma等[13]對心臟術(shù)后的患者研究結(jié)論認為，右美托咪定能有效減少機通氣時間、住ICU時間。因阿片類藥物均有不同程度的呼吸抑制，瑞芬太尼對機械通氣和住ICU時間延長可能與此有關(guān)。

右美托咪定在應(yīng)用過程中，每日中斷用藥的患者比瑞芬太尼組明顯減少，且都與低血壓、心動過緩相關(guān)；而瑞芬太尼組需要每日中斷用藥喚醒大多與鎮(zhèn)靜過深和呼吸抑制有關(guān)；故臨床應(yīng)用這兩種藥物時，不推薦靜脈推注和單次大劑量應(yīng)用，并應(yīng)對不良反應(yīng)加強關(guān)注。

綜上所述，右美托咪定能達到理想的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果，合并應(yīng)用丙泊酚時，效果更佳，每日中斷藥物的情況較少，能有效縮短機械通氣和住ICU時間，從而減少了并發(fā)癥的發(fā)生，對防治譫妄效果顯著。盡管Chorney等[14]認為，使用右美托咪定鎮(zhèn)靜，可以早期拔除氣管導(dǎo)管并減少應(yīng)用鎮(zhèn)痛劑而使患者受益，因此可能會帶來的心動過緩和低血壓不應(yīng)成為臨床醫(yī)生使用右美托咪定的阻礙，但是本研究仍建議在應(yīng)用右美托咪定過程中，應(yīng)加強對心動過緩和低血壓的監(jiān)測。