楊小蘭，崔德軍，楊柳嬋，郭鵬翔

（1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州 貴陽(yáng) 550002；2.貴州省人民醫(yī)院血液內(nèi)科，貴州 貴陽(yáng) 550002）

華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom's macroglobulinemia,WM），即原發(fā)性巨球蛋白血癥，是一種以血中出現(xiàn)大量單克隆IgM和骨髓中淋巴樣漿細(xì)胞浸潤(rùn)的慢性淋巴系統(tǒng)疾病[1]。WM的發(fā)病率低，臨床較少見，以消化道癥狀為首發(fā)的更易誤診、漏診?，F(xiàn)將本院收治1例報(bào)道如下。

1 病歷摘要

患者，男，62歲。主因“反復(fù)上腹部不適6+月”入住本院。6+月前出現(xiàn)上腹部不適，偶呃逆、便秘，伴乏力、納差，無(wú)反酸、燒心，無(wú)惡心、嘔吐、嘔血、黑便，無(wú)心悸、氣促等。于外院行胃鏡檢查示“胃潰瘍”，住院治療后上腹不適好轉(zhuǎn)出院。出院后復(fù)查胃鏡提示“十二指腸潰瘍”。自服藥物（不詳）治療后仍有上腹部不適，未規(guī)律治療。2+月前再發(fā)上腹部不適，遂就診于本院。近1個(gè)月來體質(zhì)量下降約14 kg。查體：慢性病容。淺表淋巴結(jié)未觸及。胸骨無(wú)壓痛，皮膚黏膜無(wú)明顯黃染及出血點(diǎn)。心肺未見明顯異常。上腹部、左下腹及臍周輕壓痛，肝脾未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，無(wú)明顯腎區(qū)叩擊痛。雙下肢中度凹陷性水腫。本院門診血常規(guī)：紅細(xì)胞3.7×1012/L，血紅蛋白112.0 g/L，血小板378×109/L；血鈣：3.57 mmol/L，白蛋白30.2 g/L。入院后積極予抑酸、降鈣等對(duì)癥支持治療，積極完善相關(guān)檢查。血清免疫蛋白：IgA 0.29g/L，IgG 4.60g/L，IgM 2.16 g/L。β2-微球蛋白4.47 mg/L。免疫固定蛋白電泳示：?jiǎn)慰寺〕煞譃镮gM+κ型，見圖1。腫瘤標(biāo)記物未見明顯異常。胃鏡檢查示：胃竇前壁潰瘍；胃竇后壁局限性黏膜充血區(qū)；胃底近賁門病變：性質(zhì)待定；十二指腸降段多發(fā)潰瘍愈合期；十二指腸球炎，見圖2。進(jìn)一步行胃組織病理活檢及免疫組化提示：黏膜慢性炎癥，未見腫瘤。SPECT/CT影像示：全身骨掃描未見惡性腫瘤轉(zhuǎn)移影像。

圖1 免疫固定蛋白電泳 單克隆成分為IgM+κ型

圖2 胃鏡檢查 胃竇前壁污穢厚苔潰瘍，大小約2 cm×2 cm，周圍黏膜充血腫脹、粗糙，部分呈堤樣不規(guī)則增生

積極抑酸、降鈣等對(duì)癥治療1周后血鈣降至2.55 mmol/L，上腹不適好轉(zhuǎn)。胃組織病理活檢及免疫組化均提示黏膜慢性胃炎，并未提示胃部腫瘤。全身骨掃描也未見惡性腫瘤轉(zhuǎn)移影像。高鈣血癥是什么病因造成？體重明顯下降原因是什么？反復(fù)消化性潰瘍與原發(fā)病有關(guān)？免疫固定蛋白電泳示：?jiǎn)慰寺〕煞譃镮gM+κ型，難道原發(fā)疾病是血液系統(tǒng)疾??？

為進(jìn)一步尋找病因，我們行骨髓細(xì)胞檢查示：漿細(xì)胞異常增生，部分漿細(xì)胞疑似“漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞”或“淋巴樣漿細(xì)胞”。骨髓病理活檢：（髂后）骨組織一條，長(zhǎng)約3 cm，骨髓增生稍減低，粒紅比例大致正常，粒紅系各階段細(xì)胞可見，以偏成熟階段細(xì)胞為主，巨核系易見，2～4個(gè)/HPF，分葉核為主，可見少量偏成熟漿細(xì)胞增生。免疫組化標(biāo)記結(jié)果：MPO（+）、LCA（+）、CD235a（+）、Kappa（±）、CD38（部分細(xì)胞+）、CD15（+）、CD138（少數(shù)細(xì)胞+）、CD117（-）、Lambda（-）、CK7（-）、CK20（-）、CK廣（-）、CK5/6（-）、CD34（-）、Ki-67（約1%+），見圖3。特殊染色：網(wǎng)染（-）。染色體：46 XY。脫氧核糖核酸檢測(cè)序-MYD88-L265P結(jié)果示：陽(yáng)性，該測(cè)序區(qū)檢測(cè)出第265位氨基酸突變?yōu)楦彼?。臨床診斷：原發(fā)性巨球蛋白血癥。后進(jìn)一步行化療治療。隨訪無(wú)上腹不適、胃鏡未見潰瘍。

圖3 骨髓檢查 漿細(xì)胞異常增生，部分漿細(xì)胞似淋巴樣漿細(xì)胞

2 討論

2.1 原發(fā)性巨球蛋白血癥，是一類以小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞增多的血液系統(tǒng)疾病，屬于惰性非霍奇金淋巴瘤。其病因尚不清楚，主要以遺傳、感染、種族等因素相關(guān)。美國(guó)一項(xiàng)基于20年（1988年-2007年）流行病學(xué)研究表明，WM發(fā)病率為3.8例/10萬(wàn)人，男性發(fā)病率高于女性，和非裔非洲人或其他種族比較白人患病率更高[2]。WM早期僅有乏力、體質(zhì)量減輕、易疲勞等缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，疾病進(jìn)展到后期，可出現(xiàn)肝脾淋巴結(jié)腫大、冷球蛋白血癥、高黏滯綜合征、貧血、周圍神經(jīng)病變、原發(fā)性淀粉樣變等[3-4]。WM作為一種惰性的、難治愈的疾病,對(duì)于癥狀不明顯的的患者，一般采取觀察隨訪。強(qiáng)調(diào)只有在患者出現(xiàn)了治療指征后才開始治療[5]。Facont等[6]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究,指出WM預(yù)后不佳的主要因素包括：性別(男性)、年齡（＞60歲）、HGB（＜100 g/L）、中性粒細(xì)胞（＜1.7×109/L）。第八屆國(guó)際WM研討會(huì)指南[7]推薦使用一線方案:利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+地塞米松（RCD）、苯達(dá)莫司汀+地塞米松（RD）、硼替佐米+地塞米松（BD）。WM患者在單獨(dú)使用利妥昔單抗治療時(shí)要注意，多數(shù)病人會(huì)出現(xiàn)“燃瘤”現(xiàn)象，使患者血清IgM水平一過性增高，這可能會(huì)加重患者高黏滯狀態(tài)[8]。新藥BTK抑制劑依魯替尼已被用于難治復(fù)發(fā)WM病人。多項(xiàng)研究顯示，依魯替尼治療WM的總體緩解率為90%[9-10]。但是，對(duì)于MYD88-L265P突變陰性的WM患者無(wú)緩解。

2.2 診斷WM診斷需同時(shí)滿足以下兩點(diǎn)[11]：一是血清免疫固定電泳確定外周血中存在單克隆IgM；二是骨髓涂片或活檢或免疫分型發(fā)現(xiàn)典型的淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)。具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①骨髓中發(fā)現(xiàn)淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)；②存在單克隆IgM蛋白（不論IgM定量水平）；③除外其他低級(jí)別的淋巴瘤；④腫瘤浸潤(rùn)的臨床表現(xiàn)，如癥狀（包括下述癥狀之一：發(fā)熱＞38℃持續(xù)3 d且非感染引起、6個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量10%以上、盜汗）、貧血、器官腫大；⑤M蛋白引起的癥狀，如：高黏滯癥狀，冷球蛋白血癥，淀粉樣變，自身免疫現(xiàn)象等。本例年齡62歲，經(jīng)免疫固定電泳證實(shí)血清中存在單克隆IgM+κ型，骨髓細(xì)胞涂片中發(fā)現(xiàn)淋巴樣漿細(xì)胞浸潤(rùn)，6個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量下降14 kg，達(dá)體重的10%。滿足上述1～4項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，可診斷為原發(fā)性巨球蛋白血癥。此外，該患者脫氧核糖核酸檢測(cè)序-MYD88-L265P結(jié)果示：陽(yáng)性，這更支持該病診斷。因?yàn)榻陙恚囗?xiàng)研究證實(shí)WM患者M(jìn)YD88-L256P基因突變率超過90%，而惰性淋巴瘤患者中，該基因突變極為罕見。

2.3 誤診原因分析 本例以反復(fù)上腹部不適為首要表現(xiàn)，且多次行胃鏡均發(fā)現(xiàn)存在病變，早期誤診為消化性潰瘍?，F(xiàn)分析誤診原因如下：①臨床表現(xiàn)不典型：WM是一種發(fā)病率較低的B淋巴增殖性疾病，臨床上少見。既往有文獻(xiàn)報(bào)道以黃疸[12]、腎損害[13]、發(fā)熱[14]為首發(fā)表現(xiàn)的WM。WM臨床表現(xiàn)多樣，易造成誤診。②診斷思維局限：本例反復(fù)上腹部不適，多次行胃鏡提示胃、十二指腸潰瘍。抑酸、保護(hù)黏膜治療后病情好轉(zhuǎn)。接診醫(yī)師忽視病情反復(fù)發(fā)作，未予高度重視尋找真正病因。之后重視消瘦、高鈣血癥原因，結(jié)合免疫血清電泳IgM，考慮為血液系統(tǒng)疾病可能。進(jìn)一步行骨髓象和骨髓活檢等相關(guān)檢查確診。在以后的診療過程中，對(duì)反復(fù)出現(xiàn)的潰瘍應(yīng)仔細(xì)詢問病史，警惕其他系統(tǒng)疾病引起胃、十二指腸潰瘍甚至腸道潰瘍可能，以降低臨床少見病、罕見病的誤診、漏診率。