任方元

(湖北省恩施州民族醫(yī)院,湖北 恩施 445000)

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種常見的慢性膽汁淤積性肝病，病程呈進(jìn)行性，可延續(xù)數(shù)十年，主要的患者群體是中年女性。目前，治療PBC并無特效藥，熊去氧膽酸(UDCA)是美國肝病研究學(xué)會(AASLD)和食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)唯一推薦治療本病的西藥，然而，仍有大約40%長期的熊去氧膽酸單藥治療的患者無應(yīng)答，臨床癥狀瘙癢、乏力等改善效果不明顯[1]。因此，對熊去氧膽酸治療無應(yīng)答患者仍需尋求其他有效的治療手段進(jìn)行治療。中醫(yī)藥治療PBC有獨特的優(yōu)勢，中西醫(yī)結(jié)合治療也逐漸受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注[2]。筆者采用中西醫(yī)結(jié)合治療PBC患者取得良好的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2011年5月—2016年7月入住我院并確診為PBC的患者70例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考PBC相關(guān)診治的專家共識和指南[1，3]?；颊呔谥榈那闆r下簽署同意書。排除病毒性、藥物性、酒精性肝炎以及其他自身免疫性肝損傷患者，合并有心、腦、腎和造血系統(tǒng)疾病以及精神病患者，原發(fā)性硬化性膽管炎、繼發(fā)性硬化性膽管炎、特發(fā)性成人肝內(nèi)膽管缺失癥以及藥物介導(dǎo)的膽管病等疾病患者，在1個月內(nèi)使用過與本方案有關(guān)的藥物者，有感染、大量頑固性腹水等終末期并發(fā)癥者，孕婦及哺乳期婦女，對治療藥物過敏者。將患者隨機(jī)分為2組：對照組35例，其中男14例，女21例；年齡26～74(43.2±10.7)歲；Ⅰ期6例，Ⅱ期18例，Ⅲ期8例，Ⅳ期3例;合并自身免疫性肝炎2例，干燥綜合征1例，腹水8例，上消化道出血1例。治療組35例，其中男13例，女22例；年齡25～73(40.3±11.9)歲；Ⅰ期7例，Ⅱ期16例，Ⅲ期11例，Ⅳ期1例;合并自身免疫性肝炎3例，干燥綜合征2例，腹水9例，上消化道出血2例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組患者均進(jìn)行健康教育，注意休息和飲食，并給予保肝、利尿、白蛋白等對癥治療。對照組單純給予熊去氧膽酸片(武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H42021791，規(guī)格：50 mg)口服，13～15 mg/(kg·d)，3次/d。治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用中藥治療，組方：黃芪30 g、黨參15 g、牛膝10 g、當(dāng)歸10 g、川芎5 g、丹參6 g、赤芍8 g、柴胡15 g、白術(shù)15 g、枳殼9 g、甘草6 g；伴黃疸者加茵陳15 g、郁金10 g，伴腹水者加茯苓15 g、澤瀉10 g，口干甚者加生地黃15 g，口苦明顯者加梔子15 g、黃芩10 g，脅肋部隱痛者加香附9 g、元胡10 g，皮膚瘙癢者加地膚子10 g。1劑/d，用400 mL水煎煮，并將煎汁濃縮至250 mL左右，分早晚2次溫服。2組均治療24周后評價治療效果。

1.3觀察指標(biāo) ①治療后臨床癥狀和體征(乏力、皮膚瘙癢、厭食、腹脹、肝區(qū)不適以及黃疸等)改善總膽紅素(TBil)、總膽汁酸(TBA)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)6項生化指標(biāo)和透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PⅢNP)、Ⅳ型膠原(CⅣ)及肝纖維化指標(biāo)，并記錄治療過程中的不良反應(yīng)。常規(guī)肝功能指標(biāo)采用日本奧林巴斯-2700型全自動生化分析儀進(jìn)行檢測，試劑盒由上?？迫A生物工程股份有限公司提供；肝纖維化指標(biāo)采用放射免疫分析法檢測，試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供，操作時按試劑盒說明書。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]完全應(yīng)答：患者的臨床癥狀和體征明顯改善，肝功能等生化指標(biāo)在治療4周后至少下降50%，在24周后ALT、AST、ALP、γ-GT等指標(biāo)持續(xù)下降到2×ULN以內(nèi)；部分應(yīng)答：患者的臨床癥狀和體征以及生化指標(biāo)有部分改善，但是仍未達(dá)到滿意的緩解；無應(yīng)答：患者的臨床癥狀和體征以及生化指標(biāo)未見明顯改變，甚至惡化。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較 治療后，治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.2治療前后生化指標(biāo)比較 治療后，2組患者TBil、TBA、ALT、AST、ALP、γ-GT水平均顯著下降(P均<0.05)，且治療組下降更顯著(P均<0.05)。見表2。

2.3治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 治療后，2組HA、LN、PⅢNP、CⅣ水平均顯著下降(P均<0.05)，且治療組下降更顯著(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后生化指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.4不良反應(yīng) 在治療期間，治療組出現(xiàn)惡心嘔吐2例(5.7%),腹痛3例(8.6%),便秘1例(2.9%),頭痛和頭暈2例(5.7%),心動過速1例(2.9%)；對照組出現(xiàn)惡心嘔吐2例(5.7%)，腹痛2例(5.7%)，便秘1例(2.9%)，頭痛和頭暈1例(2.9%)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組患者進(jìn)行對癥治療后不良反應(yīng)得到有效緩解，并不影響后續(xù)治療。

3 討 論

PBC是一種慢性進(jìn)行性膽汁淤積性自身免疫性疾病，積極治療能延緩疾病的進(jìn)展[5-6]。目前，PBC的病因和發(fā)病機(jī)制仍不明確，可能與免疫、遺傳、環(huán)境等諸多的因素有關(guān)[7]。PBC典型的病理表現(xiàn)為肝內(nèi)小葉間膽管進(jìn)行性破壞并伴有匯管區(qū)炎癥，引起膽管的非化膿性和破壞性損傷，由于長期的肝內(nèi)膽汁淤積，從而導(dǎo)致肝臟組織發(fā)生纖維化、肝硬化和肝功能衰竭，甚至肝癌[8]。

熊去氧膽酸是熊膽中分離的一種異構(gòu)體，為非細(xì)胞毒性的親水性膽酸分子，通過競爭性地取代細(xì)胞膜和細(xì)胞器上的具有細(xì)胞毒性的疏水性膽酸分子，能夠抑制肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞受到損傷，保護(hù)肝細(xì)胞膜，進(jìn)而保護(hù)膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞[9]；此外，還能通過激活Ca2+、蛋白激酶C組成的信號網(wǎng)絡(luò)以及分裂活性蛋白激酶來提高膽汁淤積肝細(xì)胞分泌疏水性膽酸的能力，降低血液和肝細(xì)胞中的內(nèi)源性疏水性膽酸的水平，從而達(dá)到抗膽汁淤積的作用[10]。不僅如此，其還可以溶解膽固醇性結(jié)石，具有免疫調(diào)節(jié)、炎癥抑制、降低細(xì)胞凋亡、清除氧自由基、抗氧化、抗腫瘤以及利膽等作用[11]。研究發(fā)現(xiàn)，熊去氧膽酸可以改善PBC患者臨床癥狀和肝功能指標(biāo)、延緩疾病的進(jìn)展和門脈高壓的發(fā)生、減少肝硬化的發(fā)生，提高生存率，延緩或減少患者對肝移植的需求[12]。然而，單純使用熊去氧膽酸治療PBC時仍有40%臨床效果不理想，即使長期應(yīng)用也不能延緩PBC病程的進(jìn)展，最終仍需要進(jìn)行肝移植，而如果聯(lián)合使用免疫抑制劑時又存在不良反應(yīng)較多等缺點[13-14]。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PBC屬于“黃疸”“積聚”“脅痛”“臌脹”“積聚”“血證”等范疇，為本虛標(biāo)實之證，本虛多見肝腎陰虛致肝、膽、脾等臟腑功能失調(diào)，病位在肝、膽、脾、胃、腎，標(biāo)實常為濕瘀互結(jié)或夾氣滯，其基本病理因素為濕、熱、瘀、毒。脾胃為后天之本，氣血生化之源，主運化水谷精微和水濕，濕困脾胃則乏力；土壅木郁，肝失疏泄，故脅痛；濕邪郁久化熱，濕熱蘊結(jié)為毒，濕熱熏蒸肝膽導(dǎo)致瘀阻血絡(luò)、脈絡(luò)不通、膽汁不循常道，滲溢肌膚而產(chǎn)生黃疸、瘙癢，肝掌、蜘蛛痣，病久入絡(luò)、氣機(jī)不暢、氣滯血瘀，瘀阻于面則面色晦暗，結(jié)于脅下為肝脾大之癥積。治宜采用清熱利濕退黃、行氣活血化瘀。本研究所用中藥方中黃芪、黨參補(bǔ)益脾氣；牛膝引藥下行、滋肝補(bǔ)腎；當(dāng)歸補(bǔ)血行血、養(yǎng)血補(bǔ)肝；川芎、丹參、赤芍活血涼血、祛瘀解毒；柴胡疏肝解郁；白術(shù)、枳殼健脾益氣、行氣消脹、燥濕利水；茵陳、郁金清熱利濕退黃；茯苓、澤瀉利水消腫；生地黃清熱涼血；梔子、黃芩疏肝解郁、利膽、清熱燥濕；香附、元胡舒肝解郁、行氣止痛；地膚子散風(fēng)清熱、除濕止癢；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，能夠益氣、扶正、固本，共奏清熱解毒利濕、活血化瘀利膽之功。

本研究結(jié)果表明，經(jīng)過24周的臨床治療，治療組的總有效率明顯高于對照組；治療組TBil、TBA、ALT、AST、ALP、γ-GT和HA、LN、PⅢNP、CⅣ改善情況明顯優(yōu)于對照組，說明應(yīng)用熊去氧膽酸聯(lián)合中藥治療PBC患者不僅可以改善患者的臨床癥狀和體征、肝功能和肝纖維化指標(biāo)，還可以提高患者的應(yīng)答率，而且在治療的過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)用熊去氧膽酸聯(lián)合中藥是治療PBC患者的有效方法。