劉洋 高登峰

他汀類藥物是膽固醇合成限速酶β-羥-β-甲基戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑，具有調(diào)脂、抗炎、抗氧化、穩(wěn)定易損斑塊、改善血管內(nèi)皮功能、抑制血栓形成等多種作用。隨著他汀類藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，其安全性日益受到關(guān)注，尤其是他汀相關(guān)性肌病，最嚴(yán)重的為橫紋肌溶解癥（Rhabdomyolysis，RM）。各種他汀均有引發(fā)肌病的報(bào)道，氟伐他汀在既往文獻(xiàn)報(bào)道中屬于耐受性較好的一類他汀藥物，其相關(guān)性肌病更為罕見。臨床遇到氟伐他汀致RM 1例，通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)回顧他汀相關(guān)性肌病的流行病學(xué)特征、發(fā)病機(jī)制及防治，在此進(jìn)行報(bào)道及綜述

1 病例資料

患者武XX，女性，79歲，因“發(fā)作性心前區(qū)不適2月余，加重3小時(shí)”于2018年4月11日入住我院心內(nèi)科。心前區(qū)不適性質(zhì)難以描述，發(fā)作與活動(dòng)無明顯相關(guān)，持續(xù)10余分鐘可緩解，此次因發(fā)作時(shí)間較前延長(zhǎng)急診就診。入院時(shí)心肺查體無特殊，四肢活動(dòng)可，雙下肢無水腫。入院后查肝腎功、心肌酶、尿常規(guī)等無異常?？紤]診斷“冠心病、不穩(wěn)定性心絞痛”，建議行冠脈CT或冠脈造影檢查明確冠脈情況，患者及家屬拒絕，遂予藥物保守治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院，出院后規(guī)律服用“阿司匹林腸溶片（100 mg，每晚1次）、硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，每天1次）、氟伐他汀鈉緩釋片（80 mg，每晚1次）、富馬酸比索洛爾（5 mg，每天1次）、單硝酸異山梨酯片（20 mg，每天2次）、泮托拉唑鈉腸溶片（40 mg，每天1次）”治療。1個(gè)月后患者于門診復(fù)查肝腎功無異常，繼續(xù)服用上述藥物治療。2018年6月16日患者因感下肢無力再次入院治療，入院查后肌酶顯著升高：肌酸激酶（CK）50 774 U/L、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）719 U/L、乳酸脫氫酶（LDH）2 503 U/L?；颊邿o胸痛、胸悶癥狀，查肌鈣蛋白I無異常，且心電圖較前無ST-T改變，考慮非心源性原因致肌酶升高?；颊咦栽V下肢無力，按壓其腓腸肌感肌痛，結(jié)合既往服用氟伐他汀鈉緩釋片病史，考慮為他汀類藥物所致橫紋肌溶解癥。遂立即停用氟伐他汀鈉緩釋片，在予以補(bǔ)液治療的同時(shí)囑患者多飲水。病程中患者曾出現(xiàn)深色尿，持續(xù)約3天后轉(zhuǎn)為淡黃色。住院期間多次監(jiān)測(cè)肝腎功及肌酶變化，CK、CK-MB數(shù)值逐漸下降，肌酐（CREA）值均正常且較既往數(shù)值無升高。該患者CK最高值為50 774 U/L，為正常上限（ULN）的254倍，為臨床罕見病例。后患者癥狀好轉(zhuǎn)出院，未再服用他汀類藥物，門診復(fù)查肌酶降至正常（患者肝腎功、心肌酶及尿潛血化驗(yàn)值詳見表1）。

2 討論

2.1 他汀相關(guān)性肌病及橫紋肌溶解癥

他汀相關(guān)性肌病根據(jù)癥狀及嚴(yán)重程度可表現(xiàn)為肌痛（肌痛或肌無力，不伴CK升高）、肌炎（有肌肉癥狀且CK升高）及橫紋肌溶解癥（RM），其中RM最為嚴(yán)重[1]。RM為橫紋肌損傷后大量CK、肌紅蛋白（Mb）及LDH釋放入血液循環(huán)，進(jìn)而引起生化紊亂及臟器功能損害的一組臨床綜合征[2]。RM病因可分為物理因素和非物理因素：前者包括劇烈運(yùn)動(dòng)、擠壓綜合征、電除顫等；后者包括藥物、毒物、感染及代謝紊亂等[3]。其中藥物源性損傷為主要病因，約60％的RM與藥物相互作用有關(guān)[4]。

RM的診斷依據(jù)為：（1）有引起RM的病史，臨床表現(xiàn)為肌痛、肌無力；（2）血清CK升高超過正常值上限10倍；（3）肌紅蛋白血癥或肌紅蛋白尿；（4）肌電圖（肌源性損害）、肌肉活檢（非特異性炎癥）檢查。符合（1）（2）條即可確定診斷，（3）有助于確定診斷，（4）有助于鑒別診斷。肌痛、乏力和深色尿?yàn)镽M典型的三聯(lián)征，但臨床中出現(xiàn)典型三聯(lián)征的患者不足10％[5]。本病例中，該患者存在肌痛、乏力、深色尿典型三聯(lián)征表現(xiàn)，CK值遠(yuǎn)高于正常值上限10倍，同時(shí)尿常規(guī)顯示尿隱血2+，而鏡檢未見紅細(xì)胞增多，提示深色尿?yàn)榧〖t蛋白尿而非血尿，符合（1）（2）（3）條診斷標(biāo)準(zhǔn)，故RM診斷明確。CK廣泛存在于心肌、骨骼肌及腦中，可通過檢測(cè)CK-MB來判斷CK來源。當(dāng)1％＜CK-MB/CK＜3％時(shí)，提示CK升高來源于骨骼肌損傷。該病例中CK-MB/CK=1.42％，提示升高的CK來源于骨骼肌損傷，進(jìn)一步幫助明確診斷。

RM的高危因素包括：（1）消瘦、高齡、女性；（2）合并室上性快速心律失常、甲狀腺功能減低、糖尿病、慢性肝腎功能不全等系統(tǒng)性疾?。唬?）特殊人群，如既往降脂治療有肌病或肌病家族史、服用多種降壓藥物、擴(kuò)張性心肌病、膽汁淤積和活動(dòng)性肝病等；（4）特殊狀態(tài)，如圍術(shù)期、應(yīng)激創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染等；（5）聯(lián)用影響肝細(xì)胞色素P450（CYP）酶系代謝的藥物；（6）大劑量長(zhǎng)期使用他汀類藥物或與其他降脂藥物聯(lián)用。該病例中患者為高齡女性，體型偏瘦（BMI為18.7，接近正常下限18.5），服用他汀劑量較大（氟伐他汀鈉緩釋片 80 mg，每晚1次），均為致RM的高危因素。

表1 肝腎功、心肌酶及尿潛血的變化

2.2 他汀相關(guān)性肌病的流行病學(xué)特征

他汀類藥物與藥源性肌病密切相關(guān)，以60歲以上的人群為高發(fā)群體[6]，與服用他類藥物受益人群特征相符。目前臨床試驗(yàn)報(bào)道他汀相關(guān)性肌病發(fā)病率很低，但由于臨床試驗(yàn)通常會(huì)將具有肌病易患因素的人群排除在入選人員之外，且試驗(yàn)用藥觀察時(shí)間較短，因此實(shí)際人群中他汀類藥物相關(guān)性肌病的發(fā)生率有可能高于目前已知的發(fā)生率。Fernandez等人的臨床觀察顯示，他汀類藥物導(dǎo)致肌肉毒性的實(shí)際發(fā)生率約為9％～20％[7]。有系統(tǒng)性回顧分析顯示，他汀類藥物導(dǎo)致不嚴(yán)重的肌痛較常見，發(fā)生率約為5％～10％，比較嚴(yán)重的肌病發(fā)生率約為0.1％，潛在致命性肌溶解發(fā)生率約為0.01％[8]。各種他汀均可能引起相關(guān)性肌病，PRIMO研究顯示，辛伐他汀發(fā)生率最高，為18.2％，阿托伐他汀為14.9％，普伐他汀為10.9％，氟伐他汀最低，為5.1％[9]。

他汀相關(guān)性肌病可能發(fā)生在服藥過程中的任何時(shí)間。有研究指出[10]，服藥1個(gè)月內(nèi)發(fā)生橫紋肌損害的患者占70％，因此服藥的第1個(gè)月是觀察藥物不良反應(yīng)的重點(diǎn)監(jiān)護(hù)期。該研究亦提示他汀藥物導(dǎo)致橫紋肌損害與每天服用劑量具有一定正相關(guān)?；仡櫾摶颊卟∈罚颊叱鲈?個(gè)月到門診復(fù)查時(shí)若完善心肌酶檢測(cè)，有可能更早的發(fā)現(xiàn)他汀肌肉毒性。

2.3 他汀相關(guān)性肌病的發(fā)病機(jī)制

他汀相關(guān)性肌病的確切發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，可能與以下因素有關(guān)：

2.3.1 膽固醇缺乏 他汀類藥物能夠抑制內(nèi)源性膽固醇合成，而膽固醇是細(xì)胞膜的基本組成成分，在維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性、跨膜信息傳遞等方面具有重要作用。骨骼肌細(xì)胞主要依賴于內(nèi)源性膽固醇合成，膽固醇含量降低時(shí)易導(dǎo)致其損傷。

2.3.2 輔酶Q10缺乏 人體內(nèi)輔酶Q10大約50％源于內(nèi)部合成，他汀類藥物能夠通過阻斷甲羥戊酸的生成進(jìn)而引起輔酶Q10合成減少。另外，他汀類藥物還可以通過下調(diào)低密度脂蛋白影響輔酶Q10的轉(zhuǎn)運(yùn)與攝取[11]。輔酶Q10的生成、轉(zhuǎn)運(yùn)及攝取障礙使得線粒體功能紊亂，能量合成異常進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，造成骨骼肌損傷。

2.3.3 細(xì)胞內(nèi)鈣超載 他汀類藥物可促使肌漿網(wǎng)及線粒體內(nèi)的鈣離子釋放進(jìn)入胞漿，同時(shí)細(xì)胞膜通透性增加促使細(xì)胞外鈣離子大量?jī)?nèi)流，從而引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載，誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞凋亡。

2.3.4 硒蛋白減少 硒蛋白是肌肉組織的正常成分，對(duì)肌肉組織的形成與再生有重要作用。他汀類藥物有可能通過抑制異戊烯焦磷酸的合成而導(dǎo)致硒蛋白質(zhì)N生成減少，從而誘發(fā)肌病[12]。

2.3.5 遺傳因素 遺傳因素引起他汀相關(guān)性肌病主要與相關(guān)基因降低肝臟攝取率及增加他汀類藥物血漿濃度有關(guān)。研究表明，SLCO1B1基因與ABCB1基因上某特定熱點(diǎn)突變與他汀相關(guān)性肌病存在關(guān)聯(lián)[13]。

2.4 他汀相關(guān)性肌病的防治

除普伐他汀經(jīng)腎臟代謝外，目前臨床常用他汀類藥物均經(jīng)過CYP酶系代謝[14]。因此，能抑制CYP酶系代謝的藥物均可干擾他汀類藥物代謝，增加他汀相關(guān)肌病風(fēng)險(xiǎn)。臨床實(shí)踐中與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意合理用藥。同時(shí)，使用他汀類藥物時(shí)應(yīng)從小劑量開始，用藥一段時(shí)間確定無不良反應(yīng)時(shí)方可根據(jù)需要酌情加量使用。對(duì)于服用他汀類藥物所致CK升高，可參照2016ESC/EAS血脂異常管理指南[15]進(jìn)行處理：

CK＜4×ULN時(shí)：如無肌肉癥狀，繼續(xù)服用他?。蝗缬邪Y狀，定期監(jiān)測(cè)癥狀和CK；如癥狀持續(xù)存在，停用他汀，6周后重新評(píng)估癥狀；可考慮同一種或另一種他汀重新治療，亦可考慮小劑量他汀、隔天1次或每周1次或2次的劑量方案或聯(lián)合治療。

CK≥4×ULN時(shí)：如CK＞10×ULN，停止治療，檢測(cè)腎功能，每2周監(jiān)測(cè)CK；如CK＜10×ULN，若無癥狀，繼續(xù)降脂治療，監(jiān)測(cè)CK；如CK＜10×ULN，若有癥狀，停止他汀并監(jiān)測(cè)CK到正常，再用小劑量他汀類治療。

RM為肌病的最嚴(yán)重類型，其治療的關(guān)鍵為早期發(fā)現(xiàn)和綜合治療。監(jiān)測(cè)服用他汀藥物患者的尿色、血生化指標(biāo)及心肌酶變化有利于RM的早期發(fā)現(xiàn)。有文獻(xiàn)報(bào)道，尿中肌紅蛋白升高引起尿色改變對(duì)RM即將并發(fā)腎臟損害有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[16]。超聲檢查可以簡(jiǎn)便快捷無創(chuàng)的早期對(duì)RM進(jìn)行診斷，提示受累的組織損傷范圍及程度[17]。橫紋肌溶解癥最主要、最嚴(yán)重的并發(fā)癥是急性腎損傷[18]。臨床中約15％～40％的RM患者會(huì)出現(xiàn)急性腎功能衰竭（ARF）[19]，病死率高達(dá)20％。因此，RM一經(jīng)確診，應(yīng)立即停用他汀類藥物，在心肺功能允許的情況下充分補(bǔ)液水化治療，并注意維持水、電解質(zhì)平衡及能量供應(yīng)。必要時(shí)靜脈滴注碳酸氫鈉以糾正酸中毒、堿化尿液及減少肌紅蛋白的腎小管栓塞性損害。有報(bào)道稱輔酶Q10能夠?qū)顾☆惖募《拘?，但亦有研究表明以輔酶Q10治療他汀所致肌病并無顯著臨床意義[20]。因此，輔酶Q10在RM治療中的臨床治療價(jià)值還有待進(jìn)一步觀察。對(duì)于并發(fā)ARF的患者，早期及時(shí)血液透析治療可避免腎功能進(jìn)一步衰竭。該病例中，患者CK雖處于罕見高值，但所幸就診及時(shí)，且心肺功能良好、能夠耐受充分補(bǔ)液水化治療，治療過程中并未出現(xiàn)腎衰竭情況，治療效果較為滿意。

綜上，應(yīng)從小劑量開始使用他汀類藥物，且避免與能干擾其代謝的藥物聯(lián)用。同時(shí)，在他汀用藥過程中，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者肌肉癥狀、尿色及心肌酶的變化，及時(shí)識(shí)別肌病并給予正確處理。由此，方能提高他汀類藥物的用藥安全性，使其能更好的為臨床服務(wù)。此外，對(duì)于高危人群亦可考慮使用中醫(yī)藥來達(dá)到降脂的目的[21]。