唐 燕，楊紅榮，奚益群

(上海市兒童醫(yī)院倫理辦公室，上海 200062，tangy@shchildren.com.cn)

兒童生物醫(yī)學(xué)研究是兒童專用藥品、醫(yī)療器械等研發(fā)的重要環(huán)節(jié)[1]，優(yōu)先選擇兒童直接受益且不高于最小風(fēng)險(xiǎn)的研究是各國倫理規(guī)范和國際指南的基本原則[2]?！白钚★L(fēng)險(xiǎn)(Minimal Risk)”的概念最早出現(xiàn)于20世紀(jì)70年代，國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(CIOMS)將其定義為“風(fēng)險(xiǎn)不高于常規(guī)醫(yī)學(xué)檢查或心理檢查的可能性及程度”。我國藥監(jiān)會在2010年11月頒布的《倫理委員會藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》中正式明確提出“最小風(fēng)險(xiǎn)”的概念：“試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的可能性和程度不大于日常生活、進(jìn)行常規(guī)體格檢查或心理測試的風(fēng)險(xiǎn)”[3]?！白钚★L(fēng)險(xiǎn)”概念的提出，在一定程度上提高了我國涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究的倫理審查效率，但仍缺少關(guān)于最小風(fēng)險(xiǎn)評估的具體操作指南，使研究者與倫理審查機(jī)構(gòu)在實(shí)際操作中難以把握。本研究針對兒童受試者的特殊性，運(yùn)用德爾菲法建立兒童生物醫(yī)學(xué)研究最小風(fēng)險(xiǎn)評估路徑，以期促進(jìn)兒童生物醫(yī)學(xué)研究最小風(fēng)險(xiǎn)評估的規(guī)范化開展，更好地保護(hù)受試兒童的合法權(quán)益。

1 對象與方法

1.1 咨詢對象

根據(jù)德爾菲法建議專家人數(shù)(10～50人)[4]的要求，按照代表性與權(quán)威性、學(xué)術(shù)專家與管理專家相結(jié)合的原則，依據(jù)專家專業(yè)背景、知識結(jié)構(gòu)和參與兒童生物醫(yī)學(xué)研究的情況，邀請來自全國8個(gè)省市的11所醫(yī)院的25位專家進(jìn)行了兩輪專家咨詢。25位專家均具有副高及以上職稱，均從事兒童生物醫(yī)學(xué)研究的研究和管理工作。專家所在的11所醫(yī)院均為國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，兒科專業(yè)均通過GCP資格認(rèn)證，每年均開展一定數(shù)量的兒童生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查。

1.2 研究方法

本研究在廣泛查閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合當(dāng)前我國最小風(fēng)險(xiǎn)評估開展的實(shí)際，制定了第一輪專家咨詢表，并通過對第一輪回收咨詢表的分析處理，綜合專家的意見形成了第二輪專家咨詢表。兩輪專家咨詢均發(fā)放問卷25份，回收有效問卷25份，有效回收率為100%，參與咨詢的專家積極性高。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過Excel2007建立數(shù)據(jù)庫,錄入、整理，運(yùn)用SPSS19.0多元統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。

2 結(jié)果

2.1 最小風(fēng)險(xiǎn)評估的影響因素及其重要程度判定

經(jīng)過兩輪專家咨詢，專家一致認(rèn)為干預(yù)措施是否造成受試兒童額外創(chuàng)傷、受試兒童是否患有與干預(yù)措施相關(guān)的基礎(chǔ)疾病是在開展最小風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)首先要考慮的兩個(gè)影響因素；其次，其他影響因素依次為：受試兒童的年齡、干預(yù)措施是否增加額外檢查頻次、干預(yù)措施是否增加額外的采集量、干預(yù)措施是否會增加受試者或家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)(見表1)。

表1 最小風(fēng)險(xiǎn)評估的影響因素及其重要程度判定

2.2 簡單干預(yù)措施最小風(fēng)險(xiǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)的構(gòu)建

為驗(yàn)證研究明確的6個(gè)最小風(fēng)險(xiǎn)評估影響因素的可靠性和科學(xué)性，兩輪問卷均開展了簡單干預(yù)措施最小風(fēng)險(xiǎn)的判定。并進(jìn)一步構(gòu)建了兒童生物醫(yī)學(xué)研究簡單干預(yù)措施最小風(fēng)險(xiǎn)的評估標(biāo)準(zhǔn)(見表2)，將風(fēng)險(xiǎn)劃分為兩個(gè)等級：“最小風(fēng)險(xiǎn)”和“大于最小風(fēng)險(xiǎn)的可能”，用于對干預(yù)措施的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行初始評估。

表2 兒童生物醫(yī)學(xué)研究簡單干預(yù)措施最小風(fēng)險(xiǎn)的評估標(biāo)準(zhǔn)

續(xù)表干預(yù)措施風(fēng)險(xiǎn)等級最小風(fēng)險(xiǎn)大于最小風(fēng)險(xiǎn)的可能3.尿檢、糞檢●4.動靜脈穿刺、指扎取血5.皮膚或肌肉活檢6.組織切片活檢7.腰穿8.骨穿9.非侵入性生理學(xué)檢查(視力、聽力、嗅覺、神經(jīng)系統(tǒng)檢查,營養(yǎng)評估等)●10.步態(tài)評估●11.心理學(xué)檢查●12.口服葡萄糖耐量試驗(yàn)13.心電圖/腦電圖檢查、超聲●●兒童受試者具有與干預(yù)措施相關(guān)基礎(chǔ)疾病14.影像學(xué)檢查(X光胸片、MRI等)15.骨密度測試●●兒童受試者具有與干預(yù)措施相關(guān)基礎(chǔ)疾病16.骨齡檢測17.內(nèi)鏡檢查18.基礎(chǔ)治療情況下,改變治療方案19.為促進(jìn)孩子、家長或家庭的健康習(xí)慣方面的教育性干預(yù)活動●20.適度改變飲食與作息●21.行為學(xué)研究●22.回顧性調(diào)查●23.課堂觀察/行為調(diào)查●24.個(gè)人或家庭史●25.病史或社會狀況,包括與年齡相適宜的問題,如既往史、藥物使用、焦慮、抑郁●

*說明：最小風(fēng)險(xiǎn)判定僅是通用判定，用于對干預(yù)措施風(fēng)險(xiǎn)的初始評估。

2.3 最小風(fēng)險(xiǎn)評估路徑的建立

本研究確立的6個(gè)最小風(fēng)險(xiǎn)評估影響因素側(cè)重于評估干預(yù)措施是否成為兒童受試者的額外負(fù)擔(dān)，此次專家咨詢和相關(guān)文獻(xiàn)[5-6]也提示，在對干預(yù)措施進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估前，除了判定干預(yù)措施是否成為兒童受試者的額外負(fù)擔(dān)外，還需要考慮該干預(yù)措施是否具有可替代性，以及是否被社會或家長所接受。以此為基礎(chǔ)，結(jié)合簡單干預(yù)措施最小風(fēng)險(xiǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)的構(gòu)建，本研究探索建立了多層級維度的兒童生物醫(yī)學(xué)研究最小風(fēng)險(xiǎn)評估路徑(見圖1)，對干預(yù)措施的風(fēng)險(xiǎn)作出最終判定：最小風(fēng)險(xiǎn)、大于最小風(fēng)險(xiǎn)的可能。

圖1 兒童生物醫(yī)學(xué)研究最小風(fēng)險(xiǎn)評估路徑

3 討論

3.1 建立最小風(fēng)險(xiǎn)評估路徑的意義

在對兒童生物醫(yī)學(xué)研究的倫理審查中，合理的風(fēng)險(xiǎn)受益是倫理審查機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)研究項(xiàng)目的最重要原則，而最小風(fēng)險(xiǎn)是兒童生物醫(yī)學(xué)研究風(fēng)險(xiǎn)受益評估的基準(zhǔn)線，優(yōu)先選擇不大于最小風(fēng)險(xiǎn)的研究，或當(dāng)兒童受試者直接受益或未來兒童受試者預(yù)期可能受益時(shí)研究風(fēng)險(xiǎn)可略高于最小風(fēng)險(xiǎn)的研究項(xiàng)目，是國際倫理指南關(guān)于弱勢人群臨床研究的重要基本原則。最小風(fēng)險(xiǎn)評估路徑的建立，為兒童生物醫(yī)學(xué)研究的最小風(fēng)險(xiǎn)評估提出了較為完善、全面的評估架構(gòu)，為規(guī)范開展兒童生物醫(yī)學(xué)研究提供了倫理依據(jù)。

3.2 最小風(fēng)險(xiǎn)評估影響因素的確定

最小風(fēng)險(xiǎn)評估影響因素的準(zhǔn)確性對評估路徑的科學(xué)性和倫理合理性至關(guān)重要。本研究通過兩輪專家咨詢確定了6個(gè)側(cè)重于評估干預(yù)措施是否成為兒童受試者額外負(fù)擔(dān)的影響因素。第一輪專家咨詢的專家協(xié)調(diào)系數(shù)為0.401，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，P<0.001。根據(jù)第一輪專家咨詢結(jié)果，課題組修改完善并形成了第二輪專家咨詢表，并通過訪談，進(jìn)一步提高專家對咨詢內(nèi)容的理解力。第二輪專家咨詢的專家協(xié)調(diào)系數(shù)為0.570，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，P<0.001。專家意見具有顯著的一致性趨向，專家意見的協(xié)調(diào)結(jié)果可信。專家的權(quán)威程度系數(shù)為0.764，專家對本研究內(nèi)容的權(quán)威程度較高，咨詢的結(jié)果可靠。此外，結(jié)合專家咨詢的提示和廣泛的查閱文獻(xiàn)，課題組確定了干預(yù)措施是否具有可替代性和是否被社會或家長所接受2個(gè)影響因素。通過專家咨詢和循證方法確定的8個(gè)最小風(fēng)險(xiǎn)評估影響因素具有較高的準(zhǔn)確性和科學(xué)性。

3.3 多層級維度最小風(fēng)險(xiǎn)評估路徑具有較強(qiáng)的可操作性

同一干預(yù)措施于不同受試者，因受試者個(gè)體、研究方案等差異的存在，會有不同的風(fēng)險(xiǎn)-受益比。本研究基于8個(gè)影響因素的考量所建立的多層級維度最小風(fēng)險(xiǎn)評估路徑，能對干預(yù)措施的風(fēng)險(xiǎn)等級作出較為全面的評估，可操作性強(qiáng)。

評估路徑一：以“兒童生物醫(yī)學(xué)研究簡單干預(yù)措施最小風(fēng)險(xiǎn)的評估標(biāo)準(zhǔn)”為依據(jù)，對干預(yù)措施的風(fēng)險(xiǎn)等級進(jìn)行初始評估。根據(jù)初始評估的結(jié)果，確定進(jìn)入“評估路徑二”或“評估路徑三”。

評估路徑二：如屬于“最小風(fēng)險(xiǎn)”范疇，則可作出干預(yù)措施屬于最小風(fēng)險(xiǎn)的初步判定，然后進(jìn)一步考慮“干預(yù)措施可替代性(由無創(chuàng)傷或創(chuàng)傷性更小的方式所替代)”“干預(yù)措施的社會或家長可接受度”。如果干預(yù)措施不能為其他風(fēng)險(xiǎn)更低的方式所替代，或干預(yù)措施為社會或家長可接受，則可做出干預(yù)措施屬于最小風(fēng)險(xiǎn)的最終判定。

評估路徑三：如不屬于“最小風(fēng)險(xiǎn)”范疇，則可作出干預(yù)措施大于最小風(fēng)險(xiǎn)可能的初步判定，然后進(jìn)一步開展多維度評估。

一級維度：考慮“干預(yù)措施可替代性(由無創(chuàng)傷或創(chuàng)傷性更小的方式所替代)”“干預(yù)措施的社會或家長可接受度”“干預(yù)措施是否成為兒童受試者的額外負(fù)擔(dān)”。如果干預(yù)措施能為其他風(fēng)險(xiǎn)更低的方式所替代，或干預(yù)措施不被社會或家長所接受，或干預(yù)措施成為兒童受試者的額外負(fù)擔(dān)，則可作出干預(yù)措施大于最小風(fēng)險(xiǎn)可能的最終判定。

二級維度：“干預(yù)措施是否成為兒童受試者的額外負(fù)擔(dān)”又可劃分為“額外負(fù)擔(dān)”和“相對負(fù)擔(dān)”2個(gè)二級維度。

三級維度：額外負(fù)擔(dān)包括“是否造成兒童受試者額外創(chuàng)傷”“兒童受試者是否患有相關(guān)基礎(chǔ)疾病”2個(gè)三級維度，2個(gè)三級維度中只要有1個(gè)成立，即可認(rèn)為干預(yù)措施成為受試者的額外負(fù)擔(dān)，則可作出干預(yù)措施大于最小風(fēng)險(xiǎn)可能的最終判定。相對負(fù)擔(dān)包括“兒童受試者是否低齡”“是否增加兒童受試者額外檢查頻次”“是否增加兒童受試者樣本額外采集量”“是否增加受試者或家庭的額外經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)”4個(gè)三級維度，4個(gè)三級維度中只要有2個(gè)成立，即可認(rèn)為干預(yù)措施成為受試者的額外負(fù)擔(dān)，則可作出干預(yù)措施大于最小風(fēng)險(xiǎn)可能的最終判定。

本研究運(yùn)用德爾菲法建立的兒童生物醫(yī)學(xué)研究最小風(fēng)險(xiǎn)評估路徑，為研究者和倫理審查機(jī)構(gòu)的臨床研究最小風(fēng)險(xiǎn)評估提供了科學(xué)方法。但兒童生物醫(yī)學(xué)研究的可行性評估，除最小風(fēng)險(xiǎn)評估外，還包括研究目的科學(xué)性、兒童受試者的隱私與保密、知情同意書和知情同意過程、兒童受試者的特別保護(hù)等。因此，在實(shí)際應(yīng)用中，對兒童生物醫(yī)學(xué)研究的倫理審查需要結(jié)合研究項(xiàng)目的各影響因素和兒童生物醫(yī)學(xué)研究的倫理原則進(jìn)行綜合評判。