劉洪波,孔慶輝

(琿春市中醫(yī)醫(yī)院 1.檢驗(yàn)科;2.老年病科,吉林 琿春133300)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)在全球范圍內(nèi)可影響到6500萬(wàn)人，在過(guò)去的20年，它已從第四大死因上升為第三位[1]。慢性阻塞性肺病通常由以肺泡壁破壞為特征的肺氣腫以及呼吸道炎癥和重塑引起的慢性支氣管炎組成[2]。除了肺氣腫和慢性支氣管炎，慢性阻塞性肺病是一種有著多重復(fù)雜性和異質(zhì)性的由不同機(jī)制和病理生理學(xué)產(chǎn)生的表型[3]。它不僅限制呼吸氣流，也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)，如心血管、骨骼、血液和代謝[4]。

第一秒呼氣量(FEV1)常作為指示COPD嚴(yán)重程度的唯一標(biāo)志[4]。而其它的標(biāo)志物有可能更好的評(píng)估COPD預(yù)后和療效，如一些炎癥的標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原可作為預(yù)測(cè)COPD患者病情惡化或死亡因子，而其他的炎性標(biāo)志物如C-反應(yīng)蛋白(CRP)、中性和嗜酸性粒細(xì)胞、白蛋白和維生素D與COPD的關(guān)聯(lián)性尚處于探索階段[5]。由于血液生物標(biāo)志物測(cè)量方便，因而可作為反映COPD活動(dòng)的系統(tǒng)性標(biāo)志物[6]。本研究旨在探索這些血液炎性標(biāo)志物作為預(yù)測(cè)COPD患者死亡的可能性。

1 材料和方法

1.1研究對(duì)象

本研究共納入215名自2014年8月至2018年1月在我院行COPD治療的首次診斷為COPD患者。所有研究對(duì)象在診斷時(shí)均采用呼吸量測(cè)定法測(cè)定用力肺活量(FVC)和FEV1，若患者的FEV1/FVC<70%則進(jìn)一步使用支氣管擴(kuò)張劑(沙丁胺醇)后再行呼吸量測(cè)定法。COPD患者定義為使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC<70%。出于安全考慮，接受日間氧氣治療的患者被排除在呼吸量測(cè)試之外。有以下病史的研究對(duì)象被排除，包括哮喘、高血壓、失代償性的心臟衰竭、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌梗死史、惡性腫瘤、自體免疫、血液惡質(zhì)病、腎臟和(或)肝衰竭。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2觀察指標(biāo)

采集空腹12小時(shí)外周靜脈血樣，采用血細(xì)胞分析儀測(cè)定CRP的水平，并計(jì)算嗜酸性和中性粒細(xì)胞與白細(xì)胞比值，血清白蛋白水平由生化分析儀測(cè)定。25-羥基維生素D3(25-OHD3)由超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用測(cè)定。CRP≤1 mg/dL為正常,CRP>1 mg/dL為較高[7]。判斷嗜中性和酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常和較高的截點(diǎn)值分別為70%和2%[8]。判斷血清白蛋白和維生素D水平正常和較低的截點(diǎn)值分別為30 g/dL和50 nmol/L[9]。也收集研究對(duì)象的人口學(xué)信息包括年齡、性別、BMI、吸煙和疾病史等信息。

1.3統(tǒng)計(jì)方法

先對(duì)連續(xù)型變量行正態(tài)性檢驗(yàn)(Kolmogorov-Smirnov test)，若符合正態(tài)分布，則連續(xù)變量在兩組之間的比較采用獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)(Student’s t-test)；否則，采用非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann-Whitney test)。采用Cox比例回歸風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估血液炎性標(biāo)志物與COPD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比(HR)及其95%置信區(qū)間(CI)，校正年齡、性別、吸煙史和BMI。采用受試者工作特征曲線(ROC)計(jì)算C-統(tǒng)計(jì)量(C-statistic)評(píng)估血液炎性標(biāo)志物對(duì)COPD患者死亡的預(yù)測(cè)能力。上述分析均采用SPSS 17.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，行雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。作圖軟件為Graphpad prism 5 (Graphpad Software，Inc.)。

2 結(jié)果

2.1基于血液炎性反應(yīng)標(biāo)志物分層的組間人群特征比較

以血液炎性反應(yīng)標(biāo)志物水平分層的組間人群特征的比較見(jiàn)表1。相比CRP≤1 mg/dL的COPD患者， CRP水平較高(>1 mg/dL)的患者基線年齡較大、診斷后三年間死亡率較高，但基線FEV1水平較低，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(均P<0.05)。嗜中性粒細(xì)胞比值>70%的COPD患者吸煙比例和三年死亡率比低嗜中性粒細(xì)胞比例患者要高。同樣，相比高嗜酸性粒細(xì)胞比例COPD患者,嗜酸性粒細(xì)胞比例<2%的COPD患者男性比例、BMI、FEV1均較低，但吸煙比例和三年死亡率較高；血清白蛋白≥30 g/dL患者年齡和三年死亡率較低，但FEV1男性比例較高；血清維生素D≥50 nmol/L患者男性比例、BMI和FEV1均高于血清維生素D低水平患者。

2.2血液炎性標(biāo)志物與COPD患者死亡之間的關(guān)聯(lián)性分析

血液炎性標(biāo)志物與COPD患者死亡之間的關(guān)聯(lián)性見(jiàn)表2。CRP和嗜酸性和中性粒細(xì)胞比例無(wú)論是作為連續(xù)變量還是分類變量均與COPD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)性。而且CRP和嗜中性粒細(xì)胞比例的增加，嗜酸性粒細(xì)胞比例的降低與COPD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加成正向關(guān)聯(lián)性。

表1 基于血液炎性反應(yīng)標(biāo)志物分層的組間人群特征比較

[續(xù)表1] 基于血液炎性反應(yīng)標(biāo)志物分層的組間人群特征比較

表2 血液炎性標(biāo)志物與COPD患者死亡之間的關(guān)聯(lián)性

*采用Cox比例回歸風(fēng)險(xiǎn)模型并校正年齡、性別、吸煙史和BMI。

2.3血液炎性反應(yīng)標(biāo)志物預(yù)測(cè)COPD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

以COPD患者的年齡、性別、吸煙史和BMI建立預(yù)測(cè)診斷后三年死亡風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)模型，構(gòu)建的ROC曲線下面積(AUC)為0.72。將CRP、嗜酸性和中性粒細(xì)胞比例加入基礎(chǔ)模型構(gòu)建的新預(yù)測(cè)模型AUC提高到0.81。

3 討論

本研究旨在探索血液標(biāo)志物包括CRP、嗜酸和嗜中性粒細(xì)胞、血清白蛋白和維生素D預(yù)測(cè)COPD患者診斷后三年死亡風(fēng)險(xiǎn)的可能性。結(jié)果顯示血液高水平的CRP和嗜中性粒細(xì)胞比例、低水平的嗜酸性粒細(xì)胞比例與COPD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。CRP、嗜酸性和嗜中性粒細(xì)胞的加入能夠顯著提高對(duì)COPD患者生存的預(yù)測(cè)價(jià)值。

與我們的研究相一致，已有研究指出CRP可作為COPD患者生存的一個(gè)很強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[10]。最近的一篇meta分析也指出CRP與COPD患者兩年后的生存狀態(tài)存在較穩(wěn)定的關(guān)聯(lián)性，但該關(guān)聯(lián)性并未在COPD患者兩年內(nèi)的生存期內(nèi)發(fā)現(xiàn)[10]。也有研究發(fā)現(xiàn)COPD患者升高的CRP水平可能與降低的肺功能、較差的生存質(zhì)量、病情的惡化和頻繁的入院相關(guān)[11,12]。而且高CRP水平COPD患者因病情惡化而住院治療失敗的可能性遠(yuǎn)高于低CRP水平的COPD患者[13]。盡管嗜中性粒細(xì)胞比例與COPD患者生存的關(guān)聯(lián)性研究結(jié)果尚存在差異，一項(xiàng)包含1843人隨訪3年的ECLIPSE隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)血液嗜中性粒細(xì)胞比例與升高的COPD死亡正相關(guān)[14]。作為炎性反應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，淋巴細(xì)胞比值(NLR)與COPD患者的病情嚴(yán)重性和死亡相關(guān)[15]，這也與本研究的結(jié)果相似。

我們也發(fā)現(xiàn)較低的嗜酸性粒細(xì)胞比例與較差COPD預(yù)后之間存在較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。與此相似，在呼吸重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行的一項(xiàng)研究指出因急性呼吸衰竭加重的COPD患者血液嗜酸性細(xì)胞比例≤2%時(shí)，其住院時(shí)間較長(zhǎng)且預(yù)后生存較差[16]。Bafadhel指出嗜酸性細(xì)胞比例≥2%或≥200個(gè)/μl的COPD患者有著較短的住院時(shí)間[17]。一項(xiàng)來(lái)自日本的研究發(fā)現(xiàn)若血液嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)<300個(gè)/μl患者使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1下降迅速[18]?？赡茉?yàn)檩^低的嗜酸性細(xì)胞比例可引起機(jī)體更頻繁的細(xì)菌感染和高負(fù)荷流感病毒、肺炎雙球菌和肺炎鏈球菌，對(duì)皮質(zhì)類固醇治療低應(yīng)答，從而進(jìn)一步導(dǎo)致較差的預(yù)后生存[19]。循環(huán)系統(tǒng)中嗜酸性粒細(xì)胞參與炎癥過(guò)程，而組織細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞似乎對(duì)呼吸系統(tǒng)有益，它通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫過(guò)程的平衡來(lái)保護(hù)肺部免于炎癥反應(yīng)的損害[20]。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)指標(biāo)的加入能夠增加傳統(tǒng)模型對(duì)COPD預(yù)后生存的預(yù)測(cè)價(jià)值，即IL-6的加入(和/或IL-8、嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、CRP、纖維蛋白原、表面活性蛋白D)能夠顯著增加對(duì)COPD患者預(yù)后生存的預(yù)測(cè)價(jià)值。炎癥可以預(yù)測(cè)COPD患者生存的機(jī)制可能為由于肺部和呼吸道的炎性反應(yīng)影響到了COPD的進(jìn)展和嚴(yán)重程度[10]。但本研究也存在局限性，比如血清炎性標(biāo)志物只測(cè)了一次并不能反映COPD患者的長(zhǎng)期炎性反應(yīng)水平；另外研究并未將患者藥物史(如抗炎、抗結(jié)核藥物等)納入分析，這也是下一步研究中值得探討的地方。

總的來(lái)說(shuō)，高水平的炎性反應(yīng)指標(biāo)CRP和嗜中性粒細(xì)胞比例以及較低的嗜酸性粒細(xì)胞比例可能與較差的COPD生存存在關(guān)聯(lián)。而且CRP、嗜中性和嗜酸性粒細(xì)胞比例能夠增加對(duì)COPD死亡的預(yù)測(cè)能力。今后可采取干預(yù)這些炎性標(biāo)志物的措施評(píng)估對(duì)COPD預(yù)后的影響。