陳佳楠，李 翱

(北京化工大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院，北京100029)

0 前言

熱熔擠出技術(shù)(HME)是近些年來(lái)國(guó)際上大力開(kāi)發(fā)的一種新興藥物制劑技術(shù)，通過(guò)其制備固體分散體，使藥物以無(wú)定形或分子形態(tài)均勻分散在聚合物載體中，可以有效地改善難溶性藥物的溶出度和生物利用度[1-4]。在藥物混合體系中，藥物在聚合物載體中的形態(tài)對(duì)混合體系的力學(xué)和物化特性有較大的影響，其形態(tài)主要取決于聚合物載體的性質(zhì)和HME的工藝條件[5-7]。

本文選用難溶性藥物INM為模型藥物，F(xiàn)-68為載體，從雙轉(zhuǎn)子混合器中INM的熔化相變和混合過(guò)程的數(shù)值模擬以及制備F-68/INM固體分散體實(shí)驗(yàn)研究角度，剖析了熱熔擠出過(guò)程中INM的熔化和混合機(jī)理。

1 INM在F-68中熔化過(guò)程的數(shù)值模擬

1.1 幾何模型

雙轉(zhuǎn)子混合器混煉室及轉(zhuǎn)子的幾何參數(shù)如表1所示。

表1 雙轉(zhuǎn)子混合器混煉室及轉(zhuǎn)子的幾何參數(shù) mm

1.2 有限元模型

INM顆粒在F-68中熔化過(guò)程的數(shù)值模擬采用Fluent軟件，其有限元模型如圖1所示，網(wǎng)格數(shù)量為383 780。

圖1 熔化過(guò)程的有限元模型Fig.1 Finite element model of melting process

1.3 數(shù)學(xué)模型

1.3.1 基本假設(shè)

(1)壁面無(wú)滑移；

(2)流體不可壓縮；

(3)雷諾數(shù)較小，流體流動(dòng)近似為層流[8]；

(4)忽略慣性力、重力等體積力；

(5)熔體密度、固液兩相熱導(dǎo)率K和比熱容CP等參數(shù)不隨溫度和流道內(nèi)物料壓力的變化而變化。

1.3.2 控制方程

連續(xù)性方程：

(1)

動(dòng)量方程：

(2)

能量方程：

(3)

本文采用Solidfication & Melting模型，基于上述假設(shè)，能量方程和動(dòng)量方程采用二階迎風(fēng)格式進(jìn)行離散，采用Second Order進(jìn)行壓力校正，壓力與速度耦合采用SIMPLE算法。

本構(gòu)方程：選用INM為模型藥物，通過(guò)流變參數(shù)的測(cè)定，得到其黏度隨溫度變化規(guī)律如式(4)所示：

(4)

選用F-68為載體，其本構(gòu)方程采用Cross模型[式(5)]，流變參數(shù)如表2所示。

(5)

式中νf——液相系數(shù)

ρ——密度，m3/kg

p——靜壓力，Pa

g——重力加速度，m/s2

f——黏性力項(xiàng)，N/m

F——表面張力項(xiàng)，N/m

k——熱導(dǎo)率，W/(m·K)

S——源項(xiàng)，當(dāng)物質(zhì)完全熔化為液相時(shí)，S=0，當(dāng)物質(zhì)完全凝固時(shí)，S取非常大的數(shù)值

η0——零剪切黏度，Pa·s

λ——松弛時(shí)間，s

n——冪律指數(shù)

T——溫度，K

表2 F-68的流變參數(shù)Tab.2 Rheological parameters of F-68

INM和F-68的熱力學(xué)參數(shù)如表3所示。

表3 物料的熱力學(xué)參數(shù)Tab.3 Thermodynamic parameters of the material

圖2 INM固相顆粒的初始位置Fig.2 Initial position of INM solid particle

1.3.3 邊界條件

設(shè)定流道中充滿(mǎn)的F-68熔體初始溫度為165 ℃，如圖2所示，為了便于研究，在流道右半?yún)^(qū)域中心線(xiàn)上，選取轉(zhuǎn)子頂徑與根徑的平均值位置處放置一個(gè)INM固相顆粒，其初始溫度設(shè)定為25 ℃；設(shè)定混煉室內(nèi)表面溫度為165 ℃；通過(guò)外加UDFs的DEFINE_CG_MOTION(partname,dt,time,dtime)宏，為每個(gè)轉(zhuǎn)子定義一個(gè)繞自軸旋轉(zhuǎn)的角速度，以控制左、右兩轉(zhuǎn)子的相向旋轉(zhuǎn)。

1.4 結(jié)果與討論

圖3為t=15 s時(shí)，不同轉(zhuǎn)子速比情況下，INM在F-68/INM體系中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分布。在此設(shè)定當(dāng)區(qū)域內(nèi)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1時(shí)，該區(qū)域內(nèi)為INM；反之，當(dāng)區(qū)域內(nèi)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0時(shí)，則為F-68。如圖4所示，為了便于分析，過(guò)流道中心作一條水平基準(zhǔn)線(xiàn)AB，通過(guò)分析基準(zhǔn)線(xiàn)AB上INM的質(zhì)量分?jǐn)?shù)變化(圖5)研究INM顆粒的熔化機(jī)理。

由圖3和圖5可知，隨著左、右轉(zhuǎn)子速比的提高，INM在F-68/INM體系中的分布趨于均勻化。其原因在于，隨著轉(zhuǎn)子速比的增大，流體的流速加快，能很快將熱量從熱邊界層輸送出去，形成更大的溫度梯度，增大了熱邊界層的傳熱量，進(jìn)而加快了INM顆粒的熔化進(jìn)程。

轉(zhuǎn)速/r·min-1：(a)nl=60，nr=40 (b)nl=60，nr=60 (c)nl=60，nr=80圖3 t=15 s時(shí)，不同轉(zhuǎn)子速比情況下INM的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分布Fig.3 Mass fraction distribution of INM with different rotor speed ratio at t=15 s

圖4 基準(zhǔn)線(xiàn)ABFig.4 Base line AB

轉(zhuǎn)速/r·min-1：■—nl=60,nr=40 ●—nl=60,nr=60▲—nl=60,nr=80圖5 t=15 s時(shí)，不同轉(zhuǎn)子速比情況下，沿基準(zhǔn)線(xiàn)AB方向INM的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分布Fig.5 Mass fraction distribution of INM along the base line AB with different rotor speed ratio at t=15 s

2 INM和F-68混合過(guò)程的數(shù)值模擬

2.1 有限元模型

INM和F-68混合過(guò)程的數(shù)值模擬采用Polyflow軟件，轉(zhuǎn)子和流道的有限元模型如圖6所示。

(a)轉(zhuǎn)子 (b)流道圖6 混合過(guò)程的有限元模型Fig.6 Finite element model of the mixing process

2.2 數(shù)學(xué)模型

2.2.1 基本假設(shè)

(1)熔體在流道中全充滿(mǎn)，壁面無(wú)滑移；

(2)流體不可壓縮；

(3)雷諾數(shù)較小，流體流動(dòng)近似為層流；

(4)忽略慣性力、重力等體積力；

(5)等溫穩(wěn)定流動(dòng)。

2.2.2 控制方程

連續(xù)性方程：

·ν=0

(6)

動(dòng)量方程：

-P+·τ=0

(7)

式中ν——速度矢量，m/s

p——壓力，Pa

τ——應(yīng)力張量，Pa

本構(gòu)方程：F-68/INM體系采用Cross模型[式(5)]，該物料體系的物性參數(shù)如表4所示。

表4 F-68/INM體系的物性參數(shù)Tab.4 Physical parameters of F-68/INM

2.2.3 邊界條件

流道外表面與混煉室內(nèi)壁接觸，流體速度為零；流道內(nèi)表面與轉(zhuǎn)子接觸，流體速度和同向旋轉(zhuǎn)的兩轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速相同。

2.3 結(jié)果與討論

如圖7和圖8所示為不同轉(zhuǎn)子速比時(shí)，最大混合指數(shù)和最大瞬時(shí)混合效率分布，由圖可知，隨著轉(zhuǎn)子速比的增大，最大混合指數(shù)分布和最大瞬時(shí)混合效率分布曲線(xiàn)均向右移動(dòng)，表明分散、分布混合效果改善。這是由于轉(zhuǎn)子速比增大，INM顆粒承受的剪切和拉伸取向作用增強(qiáng)，從而使得INM顆粒減小且分布更加均勻。

轉(zhuǎn)速/r·min-1：■—nl=60,nr=40 ●—nl=60,nr=60▲—nl=60,nr=80圖7 不同轉(zhuǎn)子速比時(shí)的最大混合指數(shù)分布Fig.7 Distribution of the maximum mixing index at different rotor speed ratio

轉(zhuǎn)速/r·min-1：■—nl=60,nr=40 ●—nl=60,nr=60▲—nl=60,nr=80圖8 不同轉(zhuǎn)子速比時(shí)的最大瞬時(shí)混合效率分布Fig.8 Distribution of the maximum instantaneous mixing efficiency at different rotor speed ratio

3 實(shí)驗(yàn)部分

3.1 主要原料

INM，53-86-1，湖北遠(yuǎn)程賽創(chuàng)科技有限公司；

F-68，9003-11-6，陜西正一藥用輔料有限公司。

3.2 主要設(shè)備及儀器

雙轉(zhuǎn)子混合器(圖9)，TRM-46，自行研制；

干法顆粒加熱包覆預(yù)處理裝置(圖10)，DPHC-1，自行研制：

平板硫化機(jī)，25T，青島嘉瑞橡膠機(jī)械有限公司；

掃描電子顯微鏡(SEM)，S-4700，日本Hitachi公司；

紫外分光光度計(jì)，Unico UV-2000，天津大學(xué)精密儀器廠(chǎng)；

智能藥物溶出儀，RCZ-8A，天津大學(xué)精密儀器廠(chǎng)。

1、2—減速電機(jī) 3—混合器主體 4—控制箱圖9 雙轉(zhuǎn)子混合器Fig.9 Twin rotor mixer

1—溫控系統(tǒng) 2—轉(zhuǎn)動(dòng)控制系統(tǒng) 3—輥筒式混合機(jī) 4—輔助加熱單元 5—聚四氟乙烯罐 6—主動(dòng)輥 7—從動(dòng)輥(a)側(cè)面視圖 (b)工作原理圖圖10 干法顆粒加熱包覆預(yù)處理裝置Fig.10 Dry particle heating coating preparation device

3.3 樣品制備

將INM和F-68按照1∶3的配比分別稱(chēng)量，采用干法顆粒加熱包覆預(yù)處理工藝對(duì)其進(jìn)行預(yù)處理，將輔助加熱裝置溫度設(shè)定為180 ℃，輥筒轉(zhuǎn)速設(shè)為60 r/min，預(yù)處理50 min ，將制備的混合物用密封袋裝好，備用；將雙轉(zhuǎn)子混合器溫度加熱至設(shè)定溫度165 ℃，保溫1 h，將左、右轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)向設(shè)置為同向，左、右轉(zhuǎn)速分別為60 r/min和40 r/min、60 r/min和60 r/min、60 r/min和80 r/min。取上述制得的混合物加入混煉室內(nèi)，保證每次的填充度約為75 %，混合300 s后，制取F-68/INM固體分散體以備后續(xù)檢測(cè)。

3.4 性能測(cè)試與結(jié)構(gòu)表征

SEM分析：將INM、F-68和F-68/INM分別粘貼于鋁臺(tái)表面，表面噴金處理，通過(guò)SEM觀(guān)察其斷面的微觀(guān)結(jié)構(gòu)形態(tài)，加速電壓為3 kV；

體外溶出度分析：在平板硫化機(jī)上壓制成10 mm×10 mm×1 mm的薄片，進(jìn)行體外溶出度測(cè)試。

4 結(jié)果與討論

4.1 SEM分析

圖11為INM和F-68顆粒的SEM照片，可見(jiàn)INM

顆粒以柱狀的晶體存在，形態(tài)清晰，而載體F-68為不規(guī)則的疏松狀。

(a)INM (b)F-68圖11 INM和F-68顆料的SEM照片F(xiàn)ig.11 SEM of INM and F-68 particles

圖12分別對(duì)比了不同轉(zhuǎn)子速比時(shí)，F(xiàn)-68/INM固體分散體的SEM照片，由圖可知，經(jīng)過(guò)熱熔擠出后，在F-68/INM固體分散體中，INM以微細(xì)晶體或無(wú)定形狀態(tài)均勻分散在載體F-68中。 此外，隨著轉(zhuǎn)子速比的增大，針狀I(lǐng)NM尺寸變小，主要原因是轉(zhuǎn)子速比提高，可以出色地完成分散和分布混合過(guò)程，有利于INM晶核的分散，同時(shí)溶解擴(kuò)散效果增強(qiáng)，INM濃度分布更加均勻，阻礙了INM晶體的生長(zhǎng)。

轉(zhuǎn)速/r·min-1:(a)nl=60，nr=40 (b)nl=60，nr=60 (c)nl=60，nr=80圖12 不同轉(zhuǎn)子速比時(shí)F-68/INM固體分散體的SEM照片F(xiàn)ig.12 SEM of F-68/INM solid dispersions at different rotor speed ratio

4.2 體外溶出度分析

將不同工藝條件下制備的F-68/INM固體分散體分別進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)，采用《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版中規(guī)定的漿碟法進(jìn)行測(cè)定。圖13為不同轉(zhuǎn)子速比時(shí)，F(xiàn)-68/INM固體分散體中INM體外溶出度曲線(xiàn)，可以看出，隨著轉(zhuǎn)子速比的增加，INM的溶出度升高，其原因?yàn)檗D(zhuǎn)子速比增大，INM在載體F-68中的分布、分散混合和傳質(zhì)擴(kuò)散作用均得到增強(qiáng)，INM更多以無(wú)定形狀態(tài)分散在F-68中，因此加快了INM的溶出進(jìn)程。

5 結(jié)論

(1)隨著轉(zhuǎn)子速比的提高，加快了INM的熔化進(jìn)程，混合區(qū)域內(nèi)INM的分布愈加均勻；

轉(zhuǎn)速/r·min-1：■—nl=60,nr=40 ●—nl=60,nr=60▲—nl=60,nr=80圖13 不同轉(zhuǎn)子速比時(shí)F-68/INM固體分散體的體外溶出度曲線(xiàn)Fig.13 Dissolution profile of F-68/INM solid dispersion at different rotor speed ratio

(2)轉(zhuǎn)子速比增大，INM顆粒尺寸減小，最大混合指數(shù)和最大瞬時(shí)混合效率增加，分散、分布混合效果改善；

(3)轉(zhuǎn)子速比提高，INM更多以無(wú)定形狀態(tài)分散在F-68中，有利于INM晶核的分散，阻礙了INM晶體的生長(zhǎng)，同時(shí)加快了INM的溶出進(jìn)程。