楊國龍
【摘要】 手足口病是由柯薩奇病毒組A組和(CA16)腸道病毒 71 型 (EV71)等腸道病毒屬感染引起的一種急性傳染病,EV71感染是手足口病重癥或危重癥病例的主要病原體。磷酸奧司他韋是一種選擇性神經(jīng)氨酸酶控制劑,在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物,通過競爭性地與流感病毒神經(jīng)氨酸酶的活性位點(diǎn)結(jié)合,抑制流感病毒的神經(jīng)氨酸酶活性,減少病毒在機(jī)體內(nèi)的復(fù)制,阻斷病毒的播散。臨床上磷酸奧司他韋聯(lián)合其他藥物治療手足口病患兒,臨床療效顯著,安全性較高。逐漸應(yīng)用于對小兒手足口病的治療。目前奧司他韋治療EV71相關(guān)手足口病患兒未見報(bào)道,本文對磷酸奧司他韋對手足口病患兒的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述,為手足口病患兒臨床治療提供臨床證據(jù),也以期為EV71型治療提供治療依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】 磷酸奧司他韋; 手足口?。?腸道病毒71型; 研究進(jìn)展
doi:10.14033/j.cnki.cfmr.2018.18.086 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805(2018)18-0-03
手足口病是幼兒最常見的病毒源性傳染病,在世界范圍內(nèi)流行,其常見病原體主要是多種腸道病毒,如腸道病毒 71 型 (EV71) 和柯薩奇病毒組 A 組16 型(CA16),其中,EV71是最主要的病原體,5 歲以下嬰幼兒為EV71感染高發(fā)人群,患兒病情變化快,進(jìn)展迅速,可造成單一或多器官損害,易發(fā)展成重癥或危重癥病例[1]。磷酸奧司他韋是一種新型抗病毒藥物,1999年首先在瑞士上市,2001年 10 月在我國上市[2],臨床實(shí)踐中,常用于流感的治療,是公認(rèn)的抗禽流感、甲型 H1N1 病毒最有效的藥物之一,在抗病毒、控制癥狀及藥物安全性等方面具有較高的臨床療效[3-4]。目前,磷酸奧司他韋單獨(dú)或聯(lián)合其他藥物,逐漸應(yīng)用于對小兒手足口病疾病的治療。本文就手足口病發(fā)病機(jī)制、EV71感染特點(diǎn)及奧司他韋聯(lián)合其他藥物治療手足口病臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述,為手足口病患兒臨床治療提供臨床證據(jù),也以期為EV71治療提供治療依據(jù)。
1 手足口病的臨床癥狀、發(fā)病機(jī)制及治療
手足口病臨床主要表現(xiàn)為口腔黏膜、手或足皰疹,伴有發(fā)熱等非典型癥狀,潛伏期約為5 d,多見于多發(fā)于1~5歲嬰幼兒,3 歲以下的小兒發(fā)病率最高。傳播途徑主要以飛沫及呼吸道為主。大多數(shù)患兒癥狀輕微,1周左右可自愈。極少數(shù)患兒為重癥病例,患兒常無典型皮疹,累及到心、肺及腦等重要器官,可能以嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn),而導(dǎo)致心肌炎、肺水腫及無菌性腦膜炎等多系統(tǒng)損害的發(fā)生,具有較高的致殘率和病死率,嚴(yán)重威脅患兒的生命。EV71是重癥手足口病以主要病原體,EV71有嗜神經(jīng)性,EV71 感染的重癥或危重癥患者中,通過病毒的直接損傷、炎癥損傷、缺血缺氧性損傷、免疫損傷、微循環(huán)和循環(huán)功能障礙等機(jī)制致病,既可造成腦、肺和心臟等單一器官損傷,也可累及多個器官導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征(MODS),且病情進(jìn)展迅速,病死率極高[5]。有研究顯示,EV7在并發(fā)腦炎、肺出血、肺水腫患者中檢出率更高,EV71為耐熱、耐酸的微小RNA病毒,宿主感染EV71后在局部黏膜或淋巴組織中繁殖,引發(fā)組織炎癥病變及血管變態(tài)反應(yīng),如果心、肺及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到病毒累及,特別是EV71病毒侵襲,可發(fā)展成重癥手足口病,臨床進(jìn)展迅速,病死率及致殘率高,嚴(yán)重威脅患兒生命[6]。實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床癥狀及體征、流行病學(xué)調(diào)查時手足口病的臨床診斷主要依據(jù),臨床治療上無特效治療方法,以對癥治療及全身支持為主,應(yīng)用抗病毒藥物進(jìn)行治療,臨床也應(yīng)用一些清熱解毒的中藥??共《舅幬锷杏写M(jìn)一步研究。對于重癥手足口病患兒應(yīng)。臨床應(yīng)密切監(jiān)測,觀察患兒病情變化,特別需要注意心、腦、肺等器官的病變。
2 磷酸奧司他韋治療手足口病研究現(xiàn)狀
神經(jīng)氨酸酶又稱唾液酸酶,是病毒表面的一種糖蛋白酶,是流感病毒復(fù)制的必需蛋白,能夠水解唾液酸,進(jìn)而有助于成熟流感病毒脫離宿主細(xì)胞,釋放后感染新的細(xì)胞,因此,神經(jīng)氨酸酶的活性對于病毒顆粒從被感染細(xì)胞中釋放,并在機(jī)體中的進(jìn)一步播散具有重要作用。
磷酸奧司他韋,商品名達(dá)菲,是一種選擇性神經(jīng)氨酸酶抑制劑,是目前阻止病毒顆粒釋放的一種最有效的抗流感病毒的藥物。主要作用機(jī)制[7-8]:磷酸奧司他韋口服后,在機(jī)體肝臟和腸壁的酯酶作用下,幾乎完全轉(zhuǎn)化為奧司他韋羧酸鹽,是一種活性代謝產(chǎn)物,能競爭性地與流感病毒神經(jīng)氨酸酶的活性位點(diǎn)結(jié)合,對流感病毒的神經(jīng)氨酸酶活性進(jìn)行有效阻斷,阻止病毒在機(jī)體細(xì)胞內(nèi)的進(jìn)一步復(fù)制及釋放,避免鄰近細(xì)胞被病毒入侵而進(jìn)一步感染,有效阻斷了病毒的播散,且耐藥較低。臨床上廣泛應(yīng)用磷酸奧司他韋治療甲型流感、禽流感,能夠有效控制患者病情,并能夠減少其并發(fā)癥,也能夠減少激素的使用量。鄭穎文等[9]應(yīng)用奧司他韋聯(lián)合利巴韋林注射液治療甲型 H1N1 流感,結(jié)果顯示,對照組和觀察組患者治療總有效率顯著高于對照組,觀察組患者癥狀緩解時間、發(fā)熱持續(xù)時間及病毒核酸陽性持續(xù)時間均顯著短于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。楊立新[10]應(yīng)用磷酸奧司他韋顆粒聯(lián)合小兒氨酚黃那敏顆粒治療小兒季節(jié)性流感,結(jié)果顯示,觀察組(應(yīng)用磷酸奧司他韋顆粒治療)患兒臨床總有效率較對照組明顯提高,患兒退熱時間、咳嗽消失時間、咽痛消失時間、疲倦緩解時間均明顯縮短,患兒治療后肺炎發(fā)生率明顯降低(P<0.05)。董孝云等[11]應(yīng)用磷酸奧司他韋聯(lián)合炎琥寧治療兒童流感病毒感染患兒,結(jié)果顯示,聯(lián)合組患兒發(fā)熱消退、乏力緩解、肺部影像學(xué)積分及病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間分別均低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);聯(lián)合組 CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD3+T 細(xì)胞、NK細(xì)胞比例均明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),認(rèn)為磷酸奧司他韋聯(lián)合炎琥寧可以更好地提高患兒免疫功能,改善臨床癥狀及預(yù)后轉(zhuǎn)歸。
近年來,奧司他韋羧酸鹽也逐漸應(yīng)用于小兒手足口病的輔助治療,具有臨床療效快,不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn),越來越受到臨床關(guān)注。奧司他韋顆粒口服進(jìn)入血液,能夠通過機(jī)體的血腦屏障,對于由EV71等病毒引起的手足口病合并腦干腦炎也有較好的的治療作用[12]。
磷酸奧司他韋作為新型的抗病毒藥物,對于小兒手足口病,在應(yīng)用利巴韋林等常規(guī)抗病毒藥物基礎(chǔ)上,同時給予奧司他韋顆粒,作為輔助治療方法,臨床治療效果顯著。周招鵬等[13]選擇64例小兒手足口病患者,研究在應(yīng)用單磷酸阿糖腺苷治療基礎(chǔ)上,給予磷酸奧司他韋顆粒聯(lián)合治療,觀察其臨床效果,將患兒隨機(jī)分為對照組(32例)和治療組(32例),對照組患者給予單磷酸阿糖腺苷,靜脈注射或肌肉注射治療,1次/d;
治療組同時給予磷酸奧司他韋顆粒,口服,根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整劑量,兩組均連續(xù)治療 10d。研究結(jié)果顯示,治療組的總有效率為96.9%,高于對照組87.5%,經(jīng)過治療,治療組患者的發(fā)熱消退時間、皮疹皰疹消退時間及痊愈時間分別為(2.18±1.13)d、(3.21±1.19)d、(4.59±1.21)d,均短于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究結(jié)果說明,對于小兒手足口病,應(yīng)用單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合磷酸奧司他韋顆粒進(jìn)行治療,能有效緩解患兒臨床癥狀、體征,且好轉(zhuǎn)時間顯著縮短,具有較好的臨床療效,安全性也較好。單磷酸阿糖腺苷是一種抗脫氧核糖核酸(DNA)病毒藥物,通過與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結(jié)合,使其活性降低,進(jìn)而起到抑制病毒 DNA合成作用。奧司他韋作為神經(jīng)氨酸酶抑制劑,通過阻止病毒在機(jī)體的復(fù)制和傳播,二者聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)一步增加了療效。徐衛(wèi)[14]對124例小兒手足口病患兒,應(yīng)用磷酸奧司他韋顆粒進(jìn)行輔助治療,隨機(jī)分為對照組和觀察組,每組62例。對照組給予利巴韋林10~15 mg/(kg·d),緩慢靜脈滴注,1次/d,5 d為1個療程,觀察組在對照組基礎(chǔ)上輔助磷酸奧司他韋顆粒進(jìn)行治療,研究結(jié)果顯示,對照組治療總有效率為82.3%,觀察組為96.8%,兩組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。認(rèn)為磷酸奧司他韋顆粒,通過發(fā)揮抗病毒唾液酸酶作用,作為輔助治療小兒手足口病的方法,具有顯著的臨床效果。唐群蘭等[15]選擇240例手足口病患兒,應(yīng)用磷酸奧司他韋顆粒聯(lián)合西咪替丁進(jìn)行治療,隨機(jī)分為治療組(120例)和對照組(120例),治療組給予磷酸奧司他韋顆??诜?、西咪替丁靜脈滴注;對照組給予利巴韋林注射液靜脈滴注,結(jié)果顯示,治療組總有效率為98.33%,高于對照組的90.83%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且治療過程中未見不良反應(yīng)發(fā)生。西咪替丁是H2受體拮抗劑,可競爭性抑制組胺,具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用,在手足口病的治療過程中,能夠通過抗病毒、清熱、止癢,減輕腸道病毒所致皮膚損害,促進(jìn)潰瘍愈合的作用,減輕病毒血癥及并發(fā)癥的發(fā)生,證實(shí)磷酸奧司他韋顆粒聯(lián)合西咪替丁治療小兒手足口病療效明顯。蔡志軍等[16]將120例手足口病患兒隨機(jī)分為治療組和對照組,各60例,對照組給予利巴韋林治療,觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予磷酸奧司他韋顆粒治療,結(jié)果顯示,治療組總有效率為98.333%,高于對照組86.677%。治療組發(fā)熱持續(xù)時間和皮疹消退時間分別為(31.7±16.0)h和(81.9±25.7)h,均明顯短于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說明磷酸奧司他韋顆粒作為小兒手足口病的輔助治療方法,臨床療效較好。奧司他韋口服給藥在胃腸道被迅速吸收,進(jìn)入體內(nèi)循環(huán),主要由位于肝臟和腸壁的酯酶將其幾乎完全轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物,其活性代謝產(chǎn)物在肺、支氣管、肺泡灌洗液、鼻黏膜、口腔、中耳和氣管中均可達(dá)到較高的抗病毒濃度;同時磷酸奧司他韋不影響人體感染后的正常體液免疫反應(yīng)[17-18]。磷酸奧司他韋代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物通過腎臟排泄,具有較高的安全性[19]。張永進(jìn)[20]選取58例手足口病患兒,對照組采用單磷酸阿糖腺苷治療,觀察組同時給予磷酸奧司他韋顆粒,治療 10d 后,結(jié)果證實(shí)磷酸奧司他韋顆粒聯(lián)合單磷酸阿糖腺苷治療手足口病患兒,可降低皮疹皰疹消退時間,患兒焦慮及抑郁情緒顯著得到改善。
3 磷酸奧司他韋的藥物不良反應(yīng)
磷酸奧司他韋耐受性較好,藥物不良反應(yīng)較少、反應(yīng)較輕,臨床不良反應(yīng)報(bào)道,多為胃腸道反應(yīng)、頭暈、頭痛及輕度過敏反應(yīng)等,且為一過性反應(yīng),臨床治療時無須減量或停藥[21-23]。杜方兵等[24]報(bào)道一例口服磷酸奧司他韋引起嚴(yán)重精神癥狀。陳敏等[25]應(yīng)用個性化綜合護(hù)理輔助磷酸奧司他韋治療小兒手足口病,能顯著提升治療效果和護(hù)理滿意度,降低并發(fā)癥發(fā)生率及痊愈用時。
綜上所述,奧司他韋作為一種新型的抗病毒藥物,聯(lián)合抗病毒藥物治療手足口病有顯著療效,可減少并發(fā)癥的發(fā)生和抗生素的使用,減少重癥病例發(fā)生。由此我們考慮奧司他韋對治療EV71有良好效果,且其用藥簡單安全,適用于門診及中小醫(yī)院,有非常廣闊的應(yīng)用前景。但目前奧司他韋治療腸道病毒71型的相關(guān)研究較少,需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究來了解其實(shí)際效應(yīng),并應(yīng)設(shè)計(jì)嚴(yán)格的對照試驗(yàn)來觀察其療效及不良反應(yīng)等,以期為根治EV71型提供更好更有效的治療方案。
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(收稿日期:2018-04-25)