楊國(guó)龍

【摘要】 手足口病是由柯薩奇病毒組A組和（CA16）腸道病毒 71 型 （EV71）等腸道病毒屬感染引起的一種急性傳染病，EV71感染是手足口病重癥或危重癥病例的主要病原體。磷酸奧司他韋是一種選擇性神經(jīng)氨酸酶控制劑，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，通過競(jìng)爭(zhēng)性地與流感病毒神經(jīng)氨酸酶的活性位點(diǎn)結(jié)合，抑制流感病毒的神經(jīng)氨酸酶活性，減少病毒在機(jī)體內(nèi)的復(fù)制，阻斷病毒的播散。臨床上磷酸奧司他韋聯(lián)合其他藥物治療手足口病患兒，臨床療效顯著，安全性較高。逐漸應(yīng)用于對(duì)小兒手足口病的治療。目前奧司他韋治療EV71相關(guān)手足口病患兒未見報(bào)道，本文對(duì)磷酸奧司他韋對(duì)手足口病患兒的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，為手足口病患兒臨床治療提供臨床證據(jù)，也以期為EV71型治療提供治療依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 磷酸奧司他韋； 手足口??； 腸道病毒71型； 研究進(jìn)展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.18.086 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）18-0-03

手足口病是幼兒最常見的病毒源性傳染病，在世界范圍內(nèi)流行，其常見病原體主要是多種腸道病毒，如腸道病毒 71 型 （EV71） 和柯薩奇病毒組 A 組16 型（CA16），其中，EV71是最主要的病原體，5 歲以下嬰幼兒為EV71感染高發(fā)人群，患兒病情變化快，進(jìn)展迅速，可造成單一或多器官損害，易發(fā)展成重癥或危重癥病例[1]。磷酸奧司他韋是一種新型抗病毒藥物，1999年首先在瑞士上市，2001年 10 月在我國(guó)上市[2]，臨床實(shí)踐中，常用于流感的治療，是公認(rèn)的抗禽流感、甲型 H1N1 病毒最有效的藥物之一，在抗病毒、控制癥狀及藥物安全性等方面具有較高的臨床療效[3-4]。目前，磷酸奧司他韋單獨(dú)或聯(lián)合其他藥物，逐漸應(yīng)用于對(duì)小兒手足口病疾病的治療。本文就手足口病發(fā)病機(jī)制、EV71感染特點(diǎn)及奧司他韋聯(lián)合其他藥物治療手足口病臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，為手足口病患兒臨床治療提供臨床證據(jù)，也以期為EV71治療提供治療依據(jù)。

1 手足口病的臨床癥狀、發(fā)病機(jī)制及治療

手足口病臨床主要表現(xiàn)為口腔黏膜、手或足皰疹，伴有發(fā)熱等非典型癥狀，潛伏期約為5 d，多見于多發(fā)于1～5歲嬰幼兒，3 歲以下的小兒發(fā)病率最高。傳播途徑主要以飛沫及呼吸道為主。大多數(shù)患兒癥狀輕微，1周左右可自愈。極少數(shù)患兒為重癥病例，患兒常無(wú)典型皮疹，累及到心、肺及腦等重要器官，可能以嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，而導(dǎo)致心肌炎、肺水腫及無(wú)菌性腦膜炎等多系統(tǒng)損害的發(fā)生，具有較高的致殘率和病死率，嚴(yán)重威脅患兒的生命。EV71是重癥手足口病以主要病原體，EV71有嗜神經(jīng)性，EV71 感染的重癥或危重癥患者中，通過病毒的直接損傷、炎癥損傷、缺血缺氧性損傷、免疫損傷、微循環(huán)和循環(huán)功能障礙等機(jī)制致病，既可造成腦、肺和心臟等單一器官損傷，也可累及多個(gè)器官導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（MODS），且病情進(jìn)展迅速，病死率極高[5]。有研究顯示，EV7在并發(fā)腦炎、肺出血、肺水腫患者中檢出率更高，EV71為耐熱、耐酸的微小RNA病毒，宿主感染EV71后在局部黏膜或淋巴組織中繁殖，引發(fā)組織炎癥病變及血管變態(tài)反應(yīng)，如果心、肺及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到病毒累及，特別是EV71病毒侵襲，可發(fā)展成重癥手足口病，臨床進(jìn)展迅速，病死率及致殘率高，嚴(yán)重威脅患兒生命[6]。實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床癥狀及體征、流行病學(xué)調(diào)查時(shí)手足口病的臨床診斷主要依據(jù)，臨床治療上無(wú)特效治療方法，以對(duì)癥治療及全身支持為主，應(yīng)用抗病毒藥物進(jìn)行治療，臨床也應(yīng)用一些清熱解毒的中藥。抗病毒藥物尚有待進(jìn)一步研究。對(duì)于重癥手足口病患兒應(yīng)。臨床應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，觀察患兒病情變化，特別需要注意心、腦、肺等器官的病變。

2 磷酸奧司他韋治療手足口病研究現(xiàn)狀

神經(jīng)氨酸酶又稱唾液酸酶，是病毒表面的一種糖蛋白酶，是流感病毒復(fù)制的必需蛋白，能夠水解唾液酸，進(jìn)而有助于成熟流感病毒脫離宿主細(xì)胞，釋放后感染新的細(xì)胞，因此，神經(jīng)氨酸酶的活性對(duì)于病毒顆粒從被感染細(xì)胞中釋放，并在機(jī)體中的進(jìn)一步播散具有重要作用。

磷酸奧司他韋，商品名達(dá)菲，是一種選擇性神經(jīng)氨酸酶抑制劑，是目前阻止病毒顆粒釋放的一種最有效的抗流感病毒的藥物。主要作用機(jī)制[7-8]：磷酸奧司他韋口服后，在機(jī)體肝臟和腸壁的酯酶作用下，幾乎完全轉(zhuǎn)化為奧司他韋羧酸鹽，是一種活性代謝產(chǎn)物，能競(jìng)爭(zhēng)性地與流感病毒神經(jīng)氨酸酶的活性位點(diǎn)結(jié)合，對(duì)流感病毒的神經(jīng)氨酸酶活性進(jìn)行有效阻斷，阻止病毒在機(jī)體細(xì)胞內(nèi)的進(jìn)一步復(fù)制及釋放，避免鄰近細(xì)胞被病毒入侵而進(jìn)一步感染，有效阻斷了病毒的播散，且耐藥較低。臨床上廣泛應(yīng)用磷酸奧司他韋治療甲型流感、禽流感，能夠有效控制患者病情，并能夠減少其并發(fā)癥，也能夠減少激素的使用量。鄭穎文等[9]應(yīng)用奧司他韋聯(lián)合利巴韋林注射液治療甲型 H1N1 流感，結(jié)果顯示，對(duì)照組和觀察組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組，觀察組患者癥狀緩解時(shí)間、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間及病毒核酸陽(yáng)性持續(xù)時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。楊立新[10]應(yīng)用磷酸奧司他韋顆粒聯(lián)合小兒氨酚黃那敏顆粒治療小兒季節(jié)性流感，結(jié)果顯示，觀察組（應(yīng)用磷酸奧司他韋顆粒治療）患兒臨床總有效率較對(duì)照組明顯提高，患兒退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、咽痛消失時(shí)間、疲倦緩解時(shí)間均明顯縮短，患兒治療后肺炎發(fā)生率明顯降低（P<0.05）。董孝云等[11]應(yīng)用磷酸奧司他韋聯(lián)合炎琥寧治療兒童流感病毒感染患兒，結(jié)果顯示，聯(lián)合組患兒發(fā)熱消退、乏力緩解、肺部影像學(xué)積分及病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間分別均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組 CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD3+T 細(xì)胞、NK細(xì)胞比例均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），認(rèn)為磷酸奧司他韋聯(lián)合炎琥寧可以更好地提高患兒免疫功能，改善臨床癥狀及預(yù)后轉(zhuǎn)歸。

近年來，奧司他韋羧酸鹽也逐漸應(yīng)用于小兒手足口病的輔助治療，具有臨床療效快，不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，越來越受到臨床關(guān)注。奧司他韋顆粒口服進(jìn)入血液，能夠通過機(jī)體的血腦屏障，對(duì)于由EV71等病毒引起的手足口病合并腦干腦炎也有較好的的治療作用[12]。

磷酸奧司他韋作為新型的抗病毒藥物，對(duì)于小兒手足口病，在應(yīng)用利巴韋林等常規(guī)抗病毒藥物基礎(chǔ)上，同時(shí)給予奧司他韋顆粒，作為輔助治療方法，臨床治療效果顯著。周招鵬等[13]選擇64例小兒手足口病患者，研究在應(yīng)用單磷酸阿糖腺苷治療基礎(chǔ)上，給予磷酸奧司他韋顆粒聯(lián)合治療，觀察其臨床效果，將患兒隨機(jī)分為對(duì)照組（32例）和治療組（32例），對(duì)照組患者給予單磷酸阿糖腺苷，靜脈注射或肌肉注射治療，1次/d；

治療組同時(shí)給予磷酸奧司他韋顆粒，口服，根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整劑量，兩組均連續(xù)治療 10d。研究結(jié)果顯示，治療組的總有效率為96.9%，高于對(duì)照組87.5%，經(jīng)過治療，治療組患者的發(fā)熱消退時(shí)間、皮疹皰疹消退時(shí)間及痊愈時(shí)間分別為（2.18±1.13）d、（3.21±1.19）d、（4.59±1.21）d，均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究結(jié)果說明，對(duì)于小兒手足口病，應(yīng)用單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合磷酸奧司他韋顆粒進(jìn)行治療，能有效緩解患兒臨床癥狀、體征，且好轉(zhuǎn)時(shí)間顯著縮短，具有較好的臨床療效，安全性也較好。單磷酸阿糖腺苷是一種抗脫氧核糖核酸（DNA）病毒藥物，通過與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結(jié)合，使其活性降低，進(jìn)而起到抑制病毒 DNA合成作用。奧司他韋作為神經(jīng)氨酸酶抑制劑，通過阻止病毒在機(jī)體的復(fù)制和傳播，二者聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)一步增加了療效。徐衛(wèi)[14]對(duì)124例小兒手足口病患兒，應(yīng)用磷酸奧司他韋顆粒進(jìn)行輔助治療，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組62例。對(duì)照組給予利巴韋林10～15 mg/（kg·d），緩慢靜脈滴注，1次/d，5 d為1個(gè)療程，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上輔助磷酸奧司他韋顆粒進(jìn)行治療，研究結(jié)果顯示，對(duì)照組治療總有效率為82.3%，觀察組為96.8%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。認(rèn)為磷酸奧司他韋顆粒，通過發(fā)揮抗病毒唾液酸酶作用，作為輔助治療小兒手足口病的方法，具有顯著的臨床效果。唐群蘭等[15]選擇240例手足口病患兒，應(yīng)用磷酸奧司他韋顆粒聯(lián)合西咪替丁進(jìn)行治療，隨機(jī)分為治療組（120例）和對(duì)照組（120例），治療組給予磷酸奧司他韋顆粒口服、西咪替丁靜脈滴注；對(duì)照組給予利巴韋林注射液靜脈滴注，結(jié)果顯示，治療組總有效率為98.33%，高于對(duì)照組的90.83%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且治療過程中未見不良反應(yīng)發(fā)生。西咪替丁是H2受體拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制組胺，具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用，在手足口病的治療過程中，能夠通過抗病毒、清熱、止癢，減輕腸道病毒所致皮膚損害，促進(jìn)潰瘍愈合的作用，減輕病毒血癥及并發(fā)癥的發(fā)生，證實(shí)磷酸奧司他韋顆粒聯(lián)合西咪替丁治療小兒手足口病療效明顯。蔡志軍等[16]將120例手足口病患兒隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各60例，對(duì)照組給予利巴韋林治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予磷酸奧司他韋顆粒治療，結(jié)果顯示，治療組總有效率為98.333%，高于對(duì)照組86.677%。治療組發(fā)熱持續(xù)時(shí)間和皮疹消退時(shí)間分別為（31.7±16.0）h和（81.9±25.7）h，均明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明磷酸奧司他韋顆粒作為小兒手足口病的輔助治療方法，臨床療效較好。奧司他韋口服給藥在胃腸道被迅速吸收，進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)，主要由位于肝臟和腸壁的酯酶將其幾乎完全轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，其活性代謝產(chǎn)物在肺、支氣管、肺泡灌洗液、鼻黏膜、口腔、中耳和氣管中均可達(dá)到較高的抗病毒濃度；同時(shí)磷酸奧司他韋不影響人體感染后的正常體液免疫反應(yīng)[17-18]。磷酸奧司他韋代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物通過腎臟排泄，具有較高的安全性[19]。張永進(jìn)[20]選取58例手足口病患兒，對(duì)照組采用單磷酸阿糖腺苷治療，觀察組同時(shí)給予磷酸奧司他韋顆粒，治療 10d 后，結(jié)果證實(shí)磷酸奧司他韋顆粒聯(lián)合單磷酸阿糖腺苷治療手足口病患兒，可降低皮疹皰疹消退時(shí)間，患兒焦慮及抑郁情緒顯著得到改善。

3 磷酸奧司他韋的藥物不良反應(yīng)

磷酸奧司他韋耐受性較好，藥物不良反應(yīng)較少、反應(yīng)較輕，臨床不良反應(yīng)報(bào)道，多為胃腸道反應(yīng)、頭暈、頭痛及輕度過敏反應(yīng)等，且為一過性反應(yīng)，臨床治療時(shí)無(wú)須減量或停藥[21-23]。杜方兵等[24]報(bào)道一例口服磷酸奧司他韋引起嚴(yán)重精神癥狀。陳敏等[25]應(yīng)用個(gè)性化綜合護(hù)理輔助磷酸奧司他韋治療小兒手足口病，能顯著提升治療效果和護(hù)理滿意度，降低并發(fā)癥發(fā)生率及痊愈用時(shí)。

綜上所述，奧司他韋作為一種新型的抗病毒藥物，聯(lián)合抗病毒藥物治療手足口病有顯著療效，可減少并發(fā)癥的發(fā)生和抗生素的使用，減少重癥病例發(fā)生。由此我們考慮奧司他韋對(duì)治療EV71有良好效果，且其用藥簡(jiǎn)單安全，適用于門診及中小醫(yī)院，有非常廣闊的應(yīng)用前景。但目前奧司他韋治療腸道病毒71型的相關(guān)研究較少，需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究來了解其實(shí)際效應(yīng)，并應(yīng)設(shè)計(jì)嚴(yán)格的對(duì)照試驗(yàn)來觀察其療效及不良反應(yīng)等，以期為根治EV71型提供更好更有效的治療方案。

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（收稿日期：2018-04-25）