孟婷婷　賈國棟　王靖璽

【摘要】 Nicorandil（尼可地爾）是最先應(yīng)用于臨床的ATP敏感鉀離子通道開放劑，兼有類硝酸酯作用，因此，其上市是心絞痛患者福音，提供了另一選擇。同時(shí)，臨床研究也已表明，尼可地爾在各類型心絞痛（包括勞力型心絞痛和痙攣性心絞痛）中顯著療效，除能明顯降低患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后外，在心律失常中的應(yīng)用也逐漸受到重視，相關(guān)研究也逐漸增多。本文旨在通過文獻(xiàn)回顧和專家訪談等形式，對尼可地爾在心律失常中的作用和相應(yīng)的臨床應(yīng)用效果予以綜述，進(jìn)一步促進(jìn)尼可地爾在心律失常中的規(guī)范使用。

【關(guān)鍵詞】 尼可地爾； ATP敏感性鉀離子通道； 心律失常； 研究進(jìn)展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.18.082 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）18-0-03

Research Progress of Nicorandil in Arrhythmia/MENG Tingting，JIA Guodong，WANG Jingxi.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（18）：-179

【Abstract】 Nicorandil is the first application of ATP sensitive potassium channel openers in clinical treatment，and has the same effect as nitrate.Therefore，it is a great gospel for the patient for Nicorandil to be listed in the market，providing another choice for the patients.At the same time，clinical studies have shown that Nicorandil has significant effect in all types of angina pectoris，including angina pectoris and spasm angina，and can be used to significantly reduce the risk of cardiovascular events in patients，improve the prognosis.Also，application in arrhythmia has gradually received attention，and related research also gradually increased.This paper was determined to explore effect of Nicorandil on arrhythmia and its clinical effect by literature review or expert interviews and other forms of review，to further promote the standardization of Nicorandil in arrhythmia using.

【Key words】 Nicorandil； ATP sensitive potassium channel； Arrhythmia； Research progress

First-authors address：Shandong University，Jinan 250000，China

尼可地爾是一種鉀通道激活劑，臨床上常用尼可地爾舒張患者動脈血管。同時(shí)，因?yàn)槟峥傻貭柕慕Y(jié)構(gòu)當(dāng)中包含著硝酸酯基，因此，在舒張靜脈血管方面也有著一定的作用。因此，尼可地爾的藥理作用中既能舒張動脈，也能夠舒張靜脈，是臨床上用來治療心絞痛患者的新型藥品。也有研究表明，尼可地爾在心律失常中具有重要作用，并在近年來逐漸受到重視，本文將相關(guān)研究和文獻(xiàn)總結(jié)如下。

1 尼可地爾的心臟保護(hù)作用機(jī)制

尼可地爾是最先在臨床上開始應(yīng)用的ATP敏感的鉀離子通道開放劑，且兼有類硝酸酯作用[1]。目前，廣泛認(rèn)同的藥理機(jī)制有兩種：（1）尼可地爾可產(chǎn)生類似硝酸鹽的作用，改善心臟的能量代謝及冠狀動脈（冠脈）的血流狀況；（2）尼可地爾可促進(jìn)腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）敏感性鉀通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP）的開放，即ATP敏感性的鉀離子通道[2]。在這兩大機(jī)制中，尼可地爾開放KATP的作用能夠充分發(fā)揮藥物的預(yù)適應(yīng)作用，從而有效的保護(hù)心肌[3]。

2 ATP敏感性鉀離子通道

鉀離子通道（potassium ion channel），指的是一種只允許鉀離子，而不允許其他離子通透的特異性通道。而KATP是心肌細(xì)胞的細(xì)胞膜上的一種八聚體蛋白，包含著內(nèi)向整流鉀通道（Kir6亞基）和磺酰脲受體（SUR亞基）兩部分，Kir6亞基能夠鉀離子的移動形成通道，而SUR亞基則可以與藥物（如磺酰脲類藥物和鉀通道開放劑等）發(fā)生相互作用使得通道具有調(diào)節(jié)因子敏感性。Kir6亞基包括兩種亞型（Kir6.1與Kir6.2），SUR則包含3種亞型（SUR1、SUR2A與SUR2B）；研究證實(shí)，機(jī)體的心肌細(xì)胞主要表達(dá)的是SUR2A和Kir6.2這兩種亞型，能夠在各種應(yīng)激（如心肌缺血、缺氧）中發(fā)揮重要的心臟保護(hù)作用[4]。

3 尼可地爾與KATP

首先，尼可地爾可以通過游離基NO的釋放，改變各種蛋白的磷酸化狀態(tài)，調(diào)節(jié)鉀離子通道的開放狀態(tài)，改變細(xì)胞膜電位，達(dá)到調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張狀態(tài)的作用；其次，可以通過激活靶細(xì)胞（血管平滑肌及心肌細(xì)胞）細(xì)胞膜上的KATP而發(fā)揮藥理作用：不僅可擴(kuò)張微小血管，改善微循環(huán)情況，還能夠平衡細(xì)胞內(nèi)外鉀離子和鈣離子濃度；不但可以改善冠脈血流，調(diào)節(jié)心臟負(fù)荷，還可調(diào)節(jié)動作電位時(shí)程。同時(shí)，也有部分研究者提出，其心臟保護(hù)作用主要是通過與線粒體內(nèi)膜的相互作用的而發(fā)揮的，因?yàn)槠淇杉せ顧C(jī)體線粒體上的KATP，從而降低機(jī)體線粒體和心肌細(xì)胞的損耗，減輕患者心肌細(xì)胞的進(jìn)一步肥大，減少心臟成纖維細(xì)胞增殖，減輕心室的重構(gòu)，減少功能改變[5]。同時(shí)，機(jī)體線粒體上的KATP還可調(diào)控Cx43的表達(dá)，因此，心肌缺血后，及時(shí)處理可減輕機(jī)體因缺血再灌注而致的線粒體Cx43表達(dá)的負(fù)性調(diào)控，減輕患者心臟因缺血再灌注而導(dǎo)致的破壞[6]。

4 尼可地爾與心律失常

研究表明，心肌缺血患者中運(yùn)用尼可地爾，可保護(hù)患者免受缺血對心肌的損害，改善因缺血而引起的心臟收縮功能障礙，明顯改善預(yù)后。

對于尼可地爾治療心律失?；颊叩男Ч壳叭卧谶M(jìn)一步探索中。新的研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾可對心衰患者心肌細(xì)胞的功能障礙有改善作用，同時(shí)也能夠有效的調(diào)節(jié)心臟交感神經(jīng)的活動。研究表明尼可地爾可通過缺血預(yù)適應(yīng)機(jī)制減少患者室性心律失常和室上性心律失常的發(fā)生，同時(shí)有效改善心肌缺血。尼可地爾除增加心肌血流量，提高心肌細(xì)胞代謝外，還激活心肌細(xì)胞膜上的KATP，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外鉀離子、鈣離子濃度。同時(shí)，也可通過減少或終止體內(nèi)電活動頻率，來減少心律失常的發(fā)生，降低心肌梗死后心律失常的發(fā)生率[7]。在尼可地爾觸發(fā)狗離體浦肯野纖維細(xì)胞活動性和自律性的實(shí)驗(yàn)中，提示鉀離子通道會引起激活激動缺血型心臟病患者的折返性心律失常[8]，尼可地爾作為鉀離子通道開放劑也可能會有致心律失常的作用，還需要進(jìn)一步的分析探討。

5 尼可地爾與室性心律失常

細(xì)胞間縫隙連接（gapJunction，GJ）是細(xì)胞間的直接通訊方式[9]，傳導(dǎo)電沖動訊號，由縫隙蛋白（Cx）構(gòu)成，而構(gòu)成哺乳動物心CJ通道的主要蛋白是Cx43。以Cx43為主組成的低阻力通道的電偶聯(lián)使心肌細(xì)胞同步收縮并通過離子交換發(fā)生作用，心肌細(xì)胞Cx43表達(dá)下降會引起心室及心房的心率失常[10-11]。在Matsushita等[12]的研究中發(fā)現(xiàn)尼可地爾可以通過明顯改善Cx43的磷酸化水平過高來減少室性心律失常的發(fā)生。此外，尼可地爾也可以提高心肌梗死后心肌細(xì)胞間Cx43的表達(dá)水平發(fā)揮抗心律失常的作用[13]。心律失常還可能由于心肌纖維化引起。Hirose等通過長期對Gaq轉(zhuǎn)基因小鼠（Gaq-TG）使用尼可地爾后發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用尼可地爾，在阻止心室肌間質(zhì)纖維化的同時(shí)，還可縮短QT間期，減少室性期前收縮的發(fā)生，臨時(shí)給予尼可地爾也能達(dá)到縮短心室單相動作電位時(shí)程和減少室性期前收縮的作用，此外，K-ATP通道受到阻滯會削弱尼可地爾縮短動作電位時(shí)程的作用[14]。尼可地爾減少GPCR激活導(dǎo)致的心力衰竭進(jìn)展以及室性心律失常發(fā)生是通過縮短QT間期，動作電位時(shí)程，SERCA2基因正常表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的，對慢心律型頻發(fā)室性期前收縮患者的治療效果較快心率型好[15]。

6 尼可地爾與房性心律失常

尼可地爾通過改善心肌缺血缺氧，減少離子通道及細(xì)胞間分子異常表達(dá)，以及改善心臟肥厚和纖維化，防止心臟重構(gòu)，減少房性心律失常的發(fā)生[14-16]。尼可地爾在應(yīng)用于缺血性心肌病并房性心律失常時(shí)，通過激活平滑肌鉀通道，解除冠狀動脈痙攣，增加心肌血流量，緩解心肌缺血缺氧的癥狀，提高心肌細(xì)胞能量代謝，恢復(fù)異常心率，保護(hù)心血管，可明顯改善患者心動過緩，血壓降低。而ATP敏感型鉀離子通道可能參與了房性心律失常的發(fā)生。朱元洲等探討尼可地爾在慢性缺氧誘導(dǎo)右心室肥厚及心房纖顫的作用時(shí)，將120只健康SD大鼠分為六組進(jìn)行干預(yù)處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尼可地爾可穩(wěn)定心電活動，降低房顫時(shí)間，提高大鼠對慢性缺氧致房顫的耐受能力，但作為鉀離子通道開放劑短期內(nèi)逆轉(zhuǎn)心肌肥厚的作用不明顯[17]。目前尼可地爾在治療房性心律失常的應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究。

7 尼可地爾與其他心律失常

有研究表示，尼可地爾對竇房結(jié)功能無不利影響，可以治療竇性心律過緩，竇房結(jié)功能障礙。尼可地爾應(yīng)用于竇房結(jié)綜合征患者時(shí)有明顯效果，可改善竇房結(jié)功能[18]。尼可地爾可縮短有效不應(yīng)期、QT間期及心肌細(xì)胞動作電位時(shí)程[19-20]，治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征。也可用于治療QT間期延長綜合征，通過縮短動作電位時(shí)程，消除部分細(xì)胞的早期去極化狀態(tài)，Matsa等[21]研究中，利用E4031環(huán)境對鉀離子通道進(jìn)行阻滯后發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞的動作電位早期后去極化，并發(fā)生心律失常，利用尼可地爾可改善這一現(xiàn)象，應(yīng)用尼可地爾后發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞的動作電位時(shí)程縮短部分細(xì)胞的早期后去極化狀態(tài)也被解除。此外，在臨床方面早有應(yīng)用尼可地爾治療患者QT間期延長綜合征的報(bào)道[22]，說明了尼可地爾通過縮短QT間期和動作電位時(shí)程，改善患者的臨床癥狀。

尼可地爾在臨床上主要應(yīng)用于抗心絞痛以及保護(hù)內(nèi)臟血管，對其在抗心律失常方面的作用研究并不透徹，其作用機(jī)制有待進(jìn)一步的研究分析[23]。尼可地爾是一種類硝酸酯的ATP敏感性鉀離子通道開放劑，有應(yīng)用于心律失常治療上的潛力，目前抗心律失常藥物的使用具有一定的局限性[24]，尼可地爾可能會成為一種的新型治療心律失常藥物[25]。本文展示了尼可地爾在治療心律失常方向上的研究進(jìn)展，尼可地爾成為新型治療心律失常藥物的可能性以及優(yōu)劣性仍需進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1]張文婷.654-2聯(lián)合芬太尼后處理對兔心肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用的研究[D].張家口：河北北方學(xué)院，2014.

[2]梁澤尚，李永東.尼可地爾治療冠心病的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2017，23（18）：3625-3629.

[3]朱文玲.具有獨(dú)特雙重作用機(jī)制的抗心絞痛新藥：尼可地爾[J].臨床藥物治療雜志，2012，10（6）：1-4.

[4] Kefaloyianni E，Lyssand J S，Moreno C，et al.Comparative proteomic analysis of the ATP-sensitive K+ channel complex in different tissue types[J].Proteomics，2013，13（2）：368.

[5] Liou J Y，Hong H J，Sung L C，et al.Nicorandil inhibits angiotensin-Ⅱ-induced proliferation of cultured rat cardiac fibroblasts[J].Pharmacology，2011，87（3-4）：144.

[6]何燕，曾志羽，鐘國強(qiáng)，等.線粒體連接蛋白43參與缺血后處理對兔急性心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[J].中華心血管病雜志，2010，38（4）：357-362.

[7] Kim J H，Jeong M H，Yun K H，et al.Myocardial protective effectsof Nicorandil during percutaneous coronary intervention in patientswith unstable angina[J].Circ J，2005，69（3）：306-310.

[8] Fedorov V V，Glukhov A V，Ambrosi C M，et al.Effects of KATP channel openers diazoxide and pinacidil in coronary-perfused atria and ventricles from failing and non-failing human hearts[J].Journal of Molecular & Cellular Cardiology，2011，51（2）：215-225.

[9]許學(xué)兵，姚尚龍，佘守章.神經(jīng)系統(tǒng)縫隙連接及其調(diào)節(jié)[J].國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，2005，26（1）：43-45.

[10] Luo M H，Li Y S，Yang K P.Fibrosis of Collagen I and Remodeling of Connexin 43 in Atrial Myocardium of Patients with Atrial Fibrillation[J].Cardiology，2007，107（4）：248-253.

[11]王廣強(qiáng).步長穩(wěn)心顆粒通過調(diào)節(jié)Cx43穩(wěn)定性抗缺血性心律失常作用研究[D].長春：吉林大學(xué)，2013.

[12] Matsushita N，Hirose M，Sanbe A，et al.Nicorandil improves electrical remodelling，leading to the prevention of electrically induced ventricular tachyarrhythmia in a mouse model of desmin-related cardiomyopathy[J].Clinical & Experimental Pharmacology & Physiology，2014，41（1）：89-97.

[13] Lee T M，Lin C C，Lien H Y，et al.KATP channel agonists preserve connexin43 protein in infarcted rats by a protein kinase C-dependent pathway[J].Journal of Cellular & Molecular Medicine，2012，16（4）：776-788.

[14] Hirose M，Takeishi Y，Nakada T，et al.Nicorandil Prevents Gαq-Induced Progressive Heart Failure and Ventricular Arrhythmias in Transgenic Mice[J].Plos One，2012，7（12）：e52667.

[15]王彥山，宋坤青，王莉.尼可地爾的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（16）：2930-2932.

[16] Sun J M，Wang C M，Guo Z，et al.Reduction of isoproterenol-induced cardiac hypertrophy and modulation of myocardial connexin43 by a KATP channel agonist[J].Molecular Medicine Reports，2015，11（3）：1845.

[17]朱元州，盧思稼，田莉，等.尼可地爾在慢性缺氧誘導(dǎo)右心室肥厚及心房纖顫中的作用[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2014（32）：3880-3882.

[18]肖國民，劉學(xué)英.尼可地爾治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征[J].中國新藥與臨床雜志，1999，18（1）：60-61.

[19]李景森，王震，張文博.提高對離子通道疾病的認(rèn)識[J].航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2011，22（1）：25-27.

[20]林捷，梁波，陳義漢.心臟離子通道與抗心律失常藥研究進(jìn)展[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2004，25（1）：81-83.

[21] Matsa E，Rajamohan D，Dick E，et al.Drug evaluation in cardiomyocytes derived from human induced pluripotent stem cells carrying a long QT syndrome type 2 mutation[J].Eur Heart J，2011，32（8）：952-962.

[22]藍(lán)曉紅，周永剛.QT間期延長綜合征相關(guān)藥物的合理應(yīng)用及防治概述[J].中國藥學(xué)雜志，2015，50（10）：829-833.

[23]熊靄.尼可地爾治療微血管心絞痛的系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析[D].西安：西安醫(yī)學(xué)院，2017.

[24]黃艷群，何燕.尼可地爾與心律失常研究進(jìn)展[J].臨床心血管病雜志，2017（5）：490-493.

[25]陳金輝，陳瑩鈞.尼可地爾治療缺血性心肌病并發(fā)房性心律失常的效果及安全性分析[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2017，15（8）：22-23.

（收稿日期：2018-01-29）