呂娟麗，劉 旭，仲 華，劉振華

細(xì)辛腦注射劑的有效成分α-細(xì)辛腦，為天南星科植物石菖蒲的提取物，具有消炎、平喘、祛痰、止咳、鎮(zhèn)靜等作用，在臨床上廣泛應(yīng)用于急慢性支氣管炎、肺炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽、咳痰、喘息的患者。近年來，由于細(xì)辛腦注射劑的不良反應(yīng)(adverse reactions,ADR)特別是在兒童患者中的嚴(yán)重ADR報道逐漸增多，SFDA在2011年6月發(fā)布關(guān)于警惕細(xì)辛腦注射劑的嚴(yán)重過敏反應(yīng)的安全警示[1]，建議臨床在應(yīng)用該藥時要詳細(xì)詢問患者的過敏史，過敏體質(zhì)者慎用，6歲以下兒童慎用。細(xì)辛腦注射劑引起的嚴(yán)重ADR已經(jīng)引起了臨床專家的高度關(guān)注，相關(guān)分析研究并不少見[2，3]。本研究從ADR發(fā)生的臨床特點(diǎn)、影響因素入手，對85例細(xì)辛腦注射劑的ADR及其中的重型ADR進(jìn)行了調(diào)查分析，探討其重型ADR的發(fā)生規(guī)律和臨床表現(xiàn)，并提出了相應(yīng)的防治建議，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料 檢索2005-01 至 2017-12《中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫 CNKI》 以及 《萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫》，以“細(xì)辛腦”and “ADR”or“過敏反應(yīng)”or “過敏性休克”or“護(hù)理”為檢索詞進(jìn)行檢索。 共檢索出ADR文獻(xiàn)94篇，通過查閱原始文獻(xiàn)，選取原始臨床個案報道，剔除重復(fù)報道及二次文獻(xiàn)，最后納入文獻(xiàn)61篇，共計85例，均符合國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心的ADR因果判斷標(biāo)準(zhǔn)，判定為肯定、很可能、可能的病例。本研究中的重型ADR病例為危及生命的嚴(yán)重ADR包括過敏性休克、喉頭水腫和重型哮喘。

1.2 方法 設(shè)計Excel表格，從85例ADR病例報告提取患者性別、年齡、過敏史、原患疾病、用藥情況、ADR的出現(xiàn)時間、臨床表現(xiàn)、持續(xù)時間、轉(zhuǎn)歸等信息，錄入Excel表格。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用%表示，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

2.1.1 年齡與性別分布情況 85例ADR病例中，男49例，女36例，年齡10個月～73歲，小于6歲的患者重型ADR構(gòu)成比68.29%(表1)。

表1 ADR患者年齡與性別分布 (n;%)

2.1.2 原患疾病 85例細(xì)辛腦注射劑ADR報告中，原患疾病主要為呼吸系統(tǒng)疾病，其中包括上呼吸道感染24例(28.24%)，支氣管炎22例(25.88%)，支氣管肺炎14例(16.47%)，肺炎7例(8.24%)，支氣管哮喘5例(5.88%)，喘息性支氣管炎5例(5.88%)，肺癌2例(2.35%)，其他6例(7.05%)。

2.1.3 患者用藥史與過敏史 ADR發(fā)生在首次使用細(xì)辛腦注射劑57例，重型ADR病例31例(54.39%)，非首次使用細(xì)辛腦注射劑14例，發(fā)生重型ADR 5例(35.71%)，14例未描述用藥史。85例病例報告中僅有41例病例記錄了患者的過敏史，其中陰性過敏史37例，陽性過敏史8例(其中本藥輕度過敏1例，其他藥物過敏史2例，蝦過敏史1例，多元性過敏體質(zhì)4例。進(jìn)一步分析比較，過敏史為陽性的患者中，發(fā)展為重型ADR的比率為62.5%(5/8)， 對其他藥物過敏的患者中，重型病例的比率為100%(2/2)，多元性過敏體質(zhì)重型ADR 比率75%(3/4)，對本藥輕度過敏和蝦過敏史患者無重型ADR(0/2),陰性過敏史患者中重型ADR比率51.35%(19/37)， 該結(jié)果很可能與樣本納入量小，研究范圍不夠大有關(guān)。但也提示了過敏體質(zhì)和有藥物過敏史的患者重型ADR的比率高。

2.2 藥品因素

2.2.1 藥品來源 由于中藥注射劑的成分復(fù)雜，并且所添加的助溶劑等輔料也是影響ADR發(fā)生的因素。目前臨床有細(xì)辛腦注射劑粉針和水針兩種產(chǎn)品，85例所用的細(xì)辛腦的注射劑，標(biāo)明生產(chǎn)廠家的有 49例，不同廠家的助溶劑不完全相同，但基本上均含有吐溫80 (表2)。

表2 細(xì)辛腦注射劑的生產(chǎn)廠家和添加助溶劑

2.2.2 用法用量 85例給藥方式均為靜脈滴注，6例(27.27%)以最大劑量24 mg給藥， 6歲以下患者劑量超過0.5 mg/kg者 28例，占該年齡段的51.85%。稀釋溶媒為5%葡萄糖注射液54例(63.53%)；10%葡萄糖注射液20例(23.52%)；生理氯化鈉注射液1例，葡萄糖氯化鈉注射液2例；小兒電解質(zhì)1例。稀釋溶媒符合說明書要求的74例(87.05%)，其中34例(45.95%)發(fā)生重型ADR；4例選擇非說明書要求的溶媒，發(fā)生重型ADR 3例(75.00%)；7例未描述溶媒選擇情況。

2.2.3 聯(lián)合用藥情況 有51例病例報告對聯(lián)合用藥作了描述，其中9例無聯(lián)合用藥，重型ADR 3例，構(gòu)成比33.33%；42例聯(lián)合使用了抗感染藥物，其中聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類4例，發(fā)生重型ADR 3例；聯(lián)合使用青霉素類2例，1例重型ADR；聯(lián)合頭孢類抗菌藥35例次,重型ADR構(gòu)成比 42.85%(15/35)；有4例患者將頭孢菌素與細(xì)辛腦注射劑同瓶滴注，3例發(fā)生重型ADR，其中2例死亡。細(xì)辛腦藥品說明書要求單獨(dú)滴注，可見與其他藥物混合滴注，增加了嚴(yán)重ADR的風(fēng)險。

2.3 ADR臨床特點(diǎn)

2.3.1 出現(xiàn)的時間 ADR出現(xiàn)時間最長的是輸液后第7天，最短的是輸注開始后20 s，重型ADR的發(fā)生時間均短于30 min,且80.48%的重型ADR發(fā)生時間短于 5 min，提示重型ADR相比全部ADR發(fā)生更為迅速。這與細(xì)辛腦注射劑的ADR主要以變態(tài)反應(yīng)為主有關(guān)(表3)。

2.3.2 臨床表現(xiàn) 細(xì)辛腦注射劑ADR類型以過敏反應(yīng)為主，臨床表現(xiàn)主要為胸悶、呼吸困難、發(fā)紺、煩躁不安、大汗等，重型的ADR 主要表現(xiàn)為休克或喉頭水腫。ADR的累及系統(tǒng)見表4。

2.3.3 轉(zhuǎn)歸 2例經(jīng)治療無效死亡，1例治療13 d后失視，其余82例均經(jīng)治療后癥狀好轉(zhuǎn)。ADR好轉(zhuǎn)時間多數(shù)為0.5～2 h，其中52例好轉(zhuǎn)時間>30 min，59例 在2 h內(nèi)癥狀好轉(zhuǎn)。3例超過1 d后好轉(zhuǎn)，另外14例未描述好轉(zhuǎn)時間。

表3 ADR出現(xiàn)的時間分布

表4 85例細(xì)辛腦注射液所致ADR累及系統(tǒng)-器官及主要臨床表現(xiàn)

3 討 論

3.1 細(xì)辛腦注射劑ADR的影響因素 (1)患者因素：本次研究的細(xì)辛腦注射劑ADR中，小于6歲的患者發(fā)生重型ADR的構(gòu)成比68.29%，細(xì)辛腦注射劑ADR在兒童中發(fā)生率比較高，這可能與兒童的生理特點(diǎn)有關(guān)，兒童的肝腎功能尚在發(fā)育，腎臟排泄和肝臟的解毒功能較低，藥物在體內(nèi)的代謝排泄減慢，同時也提示了細(xì)辛腦注射劑在兒童中的使用率比較高。盡管SFDA在2011年6月10日發(fā)布了關(guān)于警惕細(xì)辛腦注射液的嚴(yán)重過敏反應(yīng)的通報，本次調(diào)查中2012年以后報道的病例23例，其中小于6歲的兒童病例14例，占60.86%，可見警示發(fā)出后兒童中ADR發(fā)生的報道率并未明顯下降，重型ADR構(gòu)成比在0～3歲的兒童中比較高，可能是由于幼兒的身體抵抗ADR的能力弱，ADR造成的傷害更嚴(yán)重，提示臨床在合理用藥監(jiān)管中要加強(qiáng)警示，在兒童患者中謹(jǐn)慎使用細(xì)辛腦注射劑。(2)藥物與用藥因素：由于細(xì)辛腦難溶于水，注射劑型均添加了助溶劑，如吐溫- 80、丙二醇、乙醇、苯甲醇等，而這些助溶劑的批次、質(zhì)量不同，均會影響細(xì)辛腦注射劑ADR的發(fā)生,這也解釋了臨床用藥某些批次細(xì)辛腦注射劑ADR較多，而更換廠家或者批號后ADR發(fā)生情況有所改善的情況發(fā)生[2]。不同廠家添加的助溶劑也不相同，但多數(shù)含有吐溫80，部分廠家采用乙醇作為助溶劑，這些助溶劑的生產(chǎn)廠家、批號均是影響細(xì)辛腦注射劑ADR發(fā)生的因素。

根據(jù)細(xì)辛腦注射劑的說明書要求的用法用量，靜滴：成人16～24 mg/次，兒童每次按0.5 mg/kg計算，用5%或10%的葡萄糖注射液稀釋成0.01%～0.02%溶液后緩慢靜脈滴注。由于細(xì)辛腦注射劑的ADR多數(shù)為1型變態(tài)反應(yīng)，與用藥劑量無關(guān)，但患者的惡心、嘔吐和呼吸系統(tǒng)的損害存在劑量相關(guān)性。盡管病例數(shù)量有限，但溶媒選擇不符合說明書要求的病例發(fā)生重型ADR 的比例更高，說明電解質(zhì)的存在可能會影響細(xì)辛腦注射劑稀釋后的穩(wěn)定性，增加了ADR發(fā)生的機(jī)會，建議臨床盡量選擇說明書要求的溶媒。本研究中3例配置濃度超過說明書要求的0.02%，其中1例發(fā)生了重型ADR。稀釋濃度高，輸注速度快是引起ADR發(fā)生的一個因素[3]。臨床實(shí)踐表明，按照說明書要求的稀釋溶媒、配置濃度，緩慢輸注的確可以減少細(xì)辛腦注射劑的ADR的發(fā)生[4]。

3.2 細(xì)辛腦ADR發(fā)生的機(jī)制

3.2.1 過敏反應(yīng)機(jī)制 關(guān)于細(xì)辛腦注射劑引發(fā)過敏反應(yīng)的機(jī)制文獻(xiàn)[5，6]均有闡述，可歸納為兩方面的因素：(1)成分復(fù)雜，細(xì)辛腦注射劑為中藥提取物注射劑，為非單一成分的揮發(fā)油，內(nèi)含有 α、β、γ 細(xì)辛腦及其他多種成分；由于水溶性差，細(xì)辛腦注射劑中含有的助溶劑較多，如吐溫80、丙二醇、乙醇、苯甲醇等。雜質(zhì)和助溶劑都是導(dǎo)致過敏反應(yīng)的可能物質(zhì)，研究表明，吐溫80可以引起非免疫反應(yīng)的類過敏反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為低血壓、支氣管痙攣、面部潮紅、皮疹、呼吸困難、心動過速，可被抗組胺藥和甾體激素緩解[7]。因此，細(xì)辛腦注射劑發(fā)生過敏反應(yīng)的物質(zhì)主要與其復(fù)雜的成分和制備中添加的輔助成分有關(guān)。(2)穩(wěn)定性問題，在配制、滅菌及放置過程中，α-細(xì)辛腦會轉(zhuǎn)化產(chǎn)生 β-細(xì)辛腦，而β-細(xì)辛腦(含量小于0.5%)就可能引起患者發(fā)生過敏反應(yīng)[2]。因此，細(xì)辛腦注射劑中多種成分(助溶劑、降解產(chǎn)物及其他雜質(zhì))進(jìn)入機(jī)體后與體內(nèi)的大分子蛋白、多糖或氨基酸結(jié)合，吸附在組織細(xì)胞表面，形成抗原促使機(jī)體發(fā)生過敏反應(yīng)[8]。

3.2.2 雙硫侖反應(yīng)機(jī)制 由于細(xì)辛腦難溶于水，部分廠家在輔料里添加了乙醇為助溶劑，乙醇本身可以與多種藥物發(fā)生相互作用。頭孢類藥物可影響乙醇代謝，使血中的乙醛濃度升高，發(fā)生雙硫倫反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為面部潮紅、頭痛、頭暈、出汗、心悸、胸悶氣短、心率增快甚至出現(xiàn)呼吸困難、血壓下降等嚴(yán)重反應(yīng)，需要及時給予對癥治療。本次調(diào)查結(jié)果表明，聯(lián)合使用的藥物中，頭孢菌素的占比為59.62%，根據(jù)患者的病例資料，大部分患者是先輸一組頭孢菌素類藥物，第二組輸注細(xì)辛腦注射劑，所發(fā)生的ADR不能排除合并雙硫倫反應(yīng)。文獻(xiàn)[9,10]報道了頭孢曲松或頭孢哌酮與細(xì)辛腦注射劑合用發(fā)生雙硫侖反應(yīng)的病例，這與細(xì)辛腦注射液中的乙醇有關(guān)。本次統(tǒng)計的2例死亡的患者均聯(lián)合使用了頭孢哌酮，1例將頭孢哌酮與細(xì)辛腦注射劑同瓶滴注[11]，另1例先輸1組頭孢哌酮，續(xù)輸細(xì)辛腦注射劑[12]，因此患者發(fā)生的ADR，可能為雙硫倫反應(yīng)與過敏反應(yīng)相疊加，加重了ADR的嚴(yán)重性。

3.3 ADR的特點(diǎn)及臨床表現(xiàn) 細(xì)辛腦注射劑的ADR主要累及循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚黏膜和神經(jīng)系統(tǒng),重型ADR包括了過敏性休克、喉頭水腫和嚴(yán)重哮喘，臨床表現(xiàn)主要為胸悶、發(fā)紺、煩躁不安、呼吸困難、血壓下降，甚至休克、暈厥， ADR的發(fā)生時間以速發(fā)型過敏反應(yīng)為臨床特點(diǎn)，經(jīng)過抗過敏對癥治療后，59.75%的患者在30 min內(nèi)出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，表明細(xì)辛腦注射劑ADR發(fā)生迅速，如及時給予對癥治療臨床預(yù)后較好。因此，提示臨床醫(yī)師在使用細(xì)辛腦注射劑時,無論患者有無細(xì)辛腦的用藥史，在開始輸注的15 min內(nèi)都要重視ADR監(jiān)測。

3.4 臨床防治建議

3.4.1 用于兒童要謹(jǐn)慎 本次調(diào)查的數(shù)據(jù)表明：細(xì)辛腦注射劑ADR發(fā)生在兒童中占比較高，尤其是小于6歲的兒童。建議臨床針對6歲以下兒童患者謹(jǐn)慎使用細(xì)辛腦注射劑，特別是3歲以下的幼兒更要禁止使用。在用藥前，應(yīng)詳細(xì)詢問患者藥物及食物過敏史，對過敏體質(zhì)的患者或哮喘病史的患者應(yīng)慎重使用，以防發(fā)生重型的過敏反應(yīng)。

3.4.2 用法用量合理規(guī)范 本次調(diào)查的所有ADR病例均為靜脈滴注，細(xì)辛腦注射劑在快速滴注時ADR增加，可見靜推用藥的風(fēng)險更大，建議臨床盡量不要采用靜推或壺入的方式給藥。細(xì)辛腦注射劑藥品說明書中有靜推給藥的用法，建議廠家進(jìn)行相應(yīng)的警示和修改。靜滴給藥的溶媒和稀釋濃度要盡量遵循說明書的要求，選擇5%或10%葡萄糖注射液，稀釋濃度為0.01%～0.02%緩慢滴注，特別是開始輸注的15 min內(nèi)，滴速要小于20滴/min，同時要嚴(yán)密監(jiān)測患者，如果發(fā)生ADR要立即停藥采取相應(yīng)的對癥治療或搶救措施。

3.4.3 警惕雙硫侖反應(yīng) 細(xì)辛腦注射劑不能與其他藥物同瓶滴注，臨床醫(yī)師要明確所用細(xì)辛腦注射劑的輔料添加，如果含有乙醇，在臨床用藥中要避免發(fā)生雙硫侖反應(yīng)，避免合用頭孢菌素、甲硝唑等藥物，如必須聯(lián)合使用頭孢菌素類藥物時，至少要間隔6 h以上。在本次調(diào)查的病例中，1例47歲的男性患者，在輸完一組頭孢曲松后，續(xù)滴細(xì)辛腦注射液(湖南五洲通生產(chǎn))出現(xiàn)面紅耳赤和面部灼熱感的醉酒樣反應(yīng)，無心悸、呼吸困難，停藥1 h后癥狀消失[13]。該患者的ADR表現(xiàn)為典型的雙硫侖反應(yīng)。因此建議廠家在藥品說明書中將所用輔料詳細(xì)標(biāo)示，對于含有乙醇的制劑，應(yīng)該在說明書里添加與頭孢類藥物產(chǎn)生雙硫侖反應(yīng)警示。

3.4.4 加強(qiáng)提取制備工藝 由于細(xì)辛腦具有粘痰溶解和松弛支氣管平滑肌的作用，臨床有霧化吸入的給藥方式，屬于超說明書用法。由于注射劑霧化不僅成本高，而且其中輔料吸入時會損傷刺激呼吸道黏膜，建議制藥企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)研制生產(chǎn)細(xì)辛腦霧化吸入的劑型，保障臨床用藥安全。同時要加強(qiáng)細(xì)辛腦注射劑的基礎(chǔ)研究工作，優(yōu)化細(xì)辛腦的制備工藝，盡可能提高純凈度和穩(wěn)定性，減少其在配制、滅菌及放置過程中的降解。細(xì)辛腦注射劑的發(fā)生變態(tài)反應(yīng)可能與吐溫80有關(guān)[14]，文獻(xiàn)[15]研究發(fā)現(xiàn),吐溫80誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)發(fā)生機(jī)制可能通過提高細(xì)胞膜流動性加速了囊泡循環(huán),促進(jìn)了細(xì)胞脫顆粒,增加了過敏介質(zhì)釋放引起類過敏反應(yīng)癥狀。因此在注射劑的配方中采用更安全的增溶劑，盡可能減少吐溫-80的用量，從源頭上改進(jìn)和提高細(xì)辛腦注射液的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，是減少細(xì)辛腦注射液發(fā)生ADR的有效措施。