袁成斌， 謝 暉， 田 銳， 金 衛(wèi)， 杜 江， 程瑞杰， 王瑞蘭

作者單位： 上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院急診危重病科，上海201620。

曲霉病是指由各種曲霉引起的感染。曲霉以孢子的形式通過空氣傳播，侵襲性曲霉感染常見于免疫妥協(xié)（immunization compromised）人群，如長期使用激素、罹患腫瘤、肺移植術后。急性呼吸道曲霉感染也會發(fā)生在非免疫妥協(xié)的群體并且發(fā)展為重癥甚至多器官功能衰竭。本文報道3例非免疫妥協(xié)的重癥肺曲霉感染病例。

1 病歷資料

例1：女，58歲，以“發(fā)熱伴胸悶氣喘、咳嗽咯痰6 d”就診，咯少量黃膿痰，6 d來胸悶進行性加重，來院時神志不清，既往無基礎疾病。體溫38.6 ℃，雙肺聞及哮鳴音，白細胞45.37×109/L，血氣分析pH 7.15，PCO2103 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），PO264 mmHg，真菌D-葡聚糖＜10 ng/L，降鈣素原（PCT）＜0.5 ng/ mL。CT提示雙肺散在斑片滲出影（圖1）。入院行氣管插管呼吸機輔助通氣，使用羅庫溴銨改善呼吸。給予莫西沙星抗感染治療3 d后患者體溫沒有下降，癥狀體征無改善。先后兩次行纖維支氣管鏡檢查均見管壁上附著白色斑塊狀分泌物，管腔中較多稀薄分泌物，管壁充血、水腫明顯，取支氣管灌洗液送檢，考慮曲霉感染加用伏立康唑。入院第5天患者癥狀體征無改善，出現(xiàn)血壓下降，酸中毒進一步加重，血氣分析pH 7.15，PO266 mmHg，PCO292 mmHg。入院第9天病情惡化，家屬簽字離院。所有支氣管灌洗液真菌培養(yǎng)為曲霉。

圖1 雙肺散在斑片滲出影Figure 1 Patchy opacity of exudation scattered in both lungs

例2：女，42歲，因“咳嗽伴胸悶氣促3 d”就診，3 d來胸悶逐漸加重、夜間不能平臥，無發(fā)熱、咯痰，既往無基礎疾病。雙肺可及哮鳴音和濕啰音，血常規(guī)：白細胞27.24×109/ L，肝腎功能正常，血氣分析pH 7.25，PCO231 mmHg，PO266 mmHg，堿剩余-13.6 mmol/ L，B型鈉尿肽 41.8 ng/L，C反應蛋白（CRP）200 mg/L，PCT 19.8 ng/mL，真菌D-葡聚糖＞5 000 ng/L，肺炎支原體及呼吸道病毒抗體陰性，CT示雙肺團塊樣滲出（圖2）。給予抗感染、霧化吸入治療。入院當晚患者胸悶進一步加重呼吸頻率40次/min，血氣分析pH 7.03，PCO234.7 mmHg，PO281 mmHg，堿剩余-21.6 mmol/L，立即氣管插管呼吸機輔助通氣，碳酸氫鈉滴注后酸中毒部分糾正。次日行床邊纖維支氣管鏡示黏膜完整，有大量稀薄分泌物滲出，檢查過程中多次鏡頭污染失去視野，退出鏡頭經(jīng)擦拭為大片黏膜脫落，灌洗液涂片報告煙曲霉生長，給予伏立康唑抗真菌。之后患者代謝性酸中毒持續(xù)存在，氣道內(nèi)大量白色泡沫樣痰從氣管插管內(nèi)涌出，行血液濾過清除炎癥因子，丙種球蛋白沖擊，入院第3天復查胸部CT見雙肺團塊樣滲出較前增多，由于PCO2持續(xù)升高無法糾正最終血壓下降心跳驟停死亡，灌洗液培養(yǎng)為煙曲霉（圖3）。

圖2 雙肺團塊樣滲出Figure 2 Massive exudation in both lungs

圖3 沙保弱培養(yǎng)基下的煙曲霉及鏡下菌絲Figure 3 Aspergillus fumigatus growing in Sabouraud media and its hyphae under microscope

例3：女，74歲，因“發(fā)熱伴咳嗽、咯痰及呼吸困難”就診，咯黃色膿痰，1周來胸悶逐漸加重，就診時煩躁不安、端坐呼吸，雙肺散在濕啰音，既往冠心病史。給予左氧氟沙星、頭孢曲松、萬古霉素治療無效并且出現(xiàn)多臟器功能衰竭轉(zhuǎn)入監(jiān)護室。白細胞23.99×109/ L，中性粒細胞占0.84，血肌酐245.8 μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶9 9 1 U/ L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶1 816 U/ L，總膽紅素54.2 μmol/ L，血氣分析pH 7.15，PCO243.7 mmHg，PO248 mmHg，堿剩余-11.2 mmol/ L，血乳酸 12.8 mmol/L，PCT 1.43 ng/mL，真菌D-葡聚糖40.1 ng/L，胸部CT示：雙肺肺炎，間質(zhì)滲出（圖4）。行氣管插管呼吸機輔助通氣，連續(xù)血液凈化，莫西沙星、卡泊芬凈聯(lián)合美羅培南抗感染，去甲腎上腺素維持血壓。床邊纖維支氣管鏡見雙肺各級支氣管黏膜充血水腫，各葉支氣管開口均有少量血凝塊。住院第5天血流動力學仍不穩(wěn)定，持續(xù)存在代謝性酸中毒需要碳酸氫鈉糾酸。住院第7天復查胸部CT見雙肺間質(zhì)滲出伴右下肺實變。住院第9天患者血壓無改善，第二次行床邊纖維支氣管鏡檢查示患者氣管、兩側(cè)支氣管內(nèi)均附著大量黑色團塊，灌洗液涂片發(fā)現(xiàn)黑曲霉及菌絲（圖5）。入院第11天患者酸中毒循環(huán)衰竭死亡。

圖4 雙肺肺炎，間質(zhì)滲出Figure 4 Pneumonia associated with interstitial exudation in both lungs

圖5 培養(yǎng)出黑曲霉及鏡下菌絲Figure 5 Aspergillus niger growing in culture media and its hyphae under microscope

3例患者實驗室檢查結(jié)果匯總見表1。

表1 臨床輔助檢查結(jié)果Table 1 Results of relevant laboratory tests

2 討論

呼吸道曲霉感染分類如下：①氣管支氣管曲霉?。╰racheobronchial aspergillosis），表現(xiàn)為氣管支氣管慢性堵塞以及黏膜破壞；②過敏性曲霉性氣管支氣管炎（allergic bronchopulmonary aspergillosis），表現(xiàn)為支氣管哮喘及支氣管擴張；③肺曲霉球、曲霉空洞（fungus balls）；④慢性壞死性肺曲霉?。╟hronic necrotizing pulmonary aspergillosis），在曲霉球、空洞的基礎上累及臨近肺組織和胸膜[1]。以上4種呼吸道曲霉感染的發(fā)生取決于曲霉孢子接觸量與患者免疫狀態(tài)的相互平衡。曲霉感染的高危人群是免疫妥協(xié)的惡性血液病患者或者免疫功能相對紊亂如實體腫瘤、糖尿病、慢性腎功能不全、慢性阻塞性肺病、燒傷、應用免疫抑制劑、長期使用激素等[2-3]。本研究3例患者既往史中無上述高危因素，同時根據(jù)影像學表現(xiàn)或者纖維支氣管鏡下表現(xiàn)亦不符合氣管支氣管曲霉病、曲霉球、曲霉空洞或者慢性壞死性肺曲霉病。另外，急性曲霉感染通過氣道侵襲，多以變應性支氣管肺曲霉?。╝llergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）為主要表現(xiàn)，ABPA的診斷標準[4]為：①哮喘臨床表現(xiàn)；②煙曲霉特異性IgE水平升高或煙曲霉皮試反應陽性；③血清總IgE水平升高＞1×106U/L；④嗜酸粒細胞水平＞0.5×109/L；⑤影像學表現(xiàn)；⑥血清煙曲霉IgG抗體陽性。確診必須符合①、②，其余需要符合至少2條。3例患者均缺乏煙曲霉特異性IgE水平檢測固不能診斷為ABPA。文獻中還提到真菌致敏性重癥哮喘（severe asthma with fungal sensitization， SAFS ），這是一種經(jīng)常被臨床醫(yī)師忽視的疾病，相關研究也較少，目前診斷需要滿足：①難以控制的重癥哮喘；②真菌變應原皮試陽性或真菌sIgE升高，但血清總IgE水平＜1×106U/L；③無肺部浸潤或支氣管擴張等表現(xiàn)[5]。然而，由于臨床資源有限，3例患者都沒有檢測曲霉特異性IgE，但是根據(jù)患者的呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)與SAFS是相似的。2017年一項回顧性研究 發(fā)現(xiàn)[5]，重癥哮喘中29%患者對至少一種真菌過敏，11%為曲霉，這些患者血清IL-33明顯高于非真菌致敏性哮喘患者，同哮喘難以控制有直接關 系。

雖然病原菌明確，但是這3例患者嚴重的臨床表現(xiàn)值得我們推敲?；颊叱霈F(xiàn)頑固的難以糾正的代謝性酸中毒，病例2表現(xiàn)得尤其明顯。第3例患者酸排泄障礙是主要原因，而另外2例腎功能正常患者體內(nèi)酸的來源由于大量煙曲霉酸的產(chǎn)生，煙曲霉酸高濃度時能導致上皮細胞破裂[6]。曲霉產(chǎn)生的粘帚霉毒素可抑制機體的免疫反應包括巨噬細胞吞噬、殺菌活性、T 細胞增殖、細胞毒T 細胞激活和單核巨噬細胞黏附等[7]， 根據(jù)輔助檢查結(jié)果3例患者除病例1未行T細胞檢測，其余2例體內(nèi)CD8陽性效應T細胞都有減少。

抗真菌治療方面，3例患者均給予抗真菌治療。第1例患者入院第7天痰涂片發(fā)現(xiàn)曲霉給予伏立康唑抗感染，第2例為入院第2天肺泡灌洗液發(fā)現(xiàn)曲霉后立即給予伏立康唑抗感染，第3例入院即給予卡泊芬凈。3例患者給藥后病情都無明顯改善。第3例患者經(jīng)驗性使用了棘白菌素類抗真菌藥對確診的黑曲霉作用欠佳可能是治療失敗的原因。其余2例伏立康唑治療無效則有可能存在特殊類別的細胞色素P450 2C19（CPY2C19）表型[8]，有研究證實特殊細胞色素P450 2C19表型會觸發(fā)伏立康唑的迅速代謝導致血藥濃度過低[9]，而且該特殊表型在亞洲人種中發(fā)生率高達60%～70%，而歐美人則為30%[8]。另外，ABPA專家共識推薦的治療方案為甲潑尼龍優(yōu)先于抗真菌治療[4]，因此不論是搶先抗真菌還是經(jīng)驗抗真菌對這兩例患者都沒有起到作用。

綜上所述，急性呼吸道曲霉感染會發(fā)生在非免疫妥協(xié)的患者身上并表現(xiàn)為重癥，需要引起重視。曲霉的致病機制比較復雜，臨床表現(xiàn)從輕到重跨度很大。因此，在曲霉感染分類以及臨床治療上需要臨床醫(yī)師更多的關注。盡管這3例嚴重的曲霉感染病例很快明確了病原菌并且給予及時的診療和支持手段，仍然不能阻止患者病情發(fā)展導致死亡。結(jié)合曲霉的多種致病機制很可能是尚未分類的病理生理類型，需要今后進一步驗證與研 究。