史敏科 宣煜龍 陳保俊 曹彬

以往關(guān)于局部晚期食管癌術(shù)后行輔助化療或聯(lián)合放化療對術(shù)后影響的隨機(jī)對照研究非常少[1-4]，這些研究結(jié)果被寫入了指南，從而使輔助化療應(yīng)用越來越多[5]。盡管輔助化療對預(yù)后可產(chǎn)生積極影響，但同樣也有相當(dāng)比例的并發(fā)癥發(fā)生率，尤其對于老年患者及體質(zhì)虛弱者[6]。因此，需要尋找輔助化療對預(yù)后潛在的積極影響及并發(fā)癥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡關(guān)系。近些年，有研究[7-9]表明食管癌行食管切除術(shù)后并發(fā)癥，包括吻合口瘺，可能會(huì)增加局部復(fù)發(fā)率，并降低遠(yuǎn)期生存率。然而，對上消化道腫瘤術(shù)后行輔助化療、藥物毒性對術(shù)后短期及長期生存率的影響，目前研究非常少。有研究[10]表明，輔助化療藥物毒性與根治性切除術(shù)后切緣狀態(tài)(R0)及術(shù)后早期、遠(yuǎn)期生存率顯著相關(guān)。因此，本研究假設(shè)食管癌切除術(shù)后行輔助化療發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥可能對預(yù)后產(chǎn)生不良影響。

資料方法

一、 臨床資料

回顧性分析了2003—2011年間在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院接受食管癌手術(shù)治療并采用輔助化療的1 457例患者的臨床資料。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前食管鏡活檢病理學(xué)明確診斷為食管癌；②行食管癌根治術(shù)，淋巴結(jié)清掃范圍按照《微創(chuàng)食管癌切除術(shù)專家共識》進(jìn)行；③患者臨床資料完整。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整的患者。

根據(jù)病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共入組738例進(jìn)行食管切除術(shù)后接受輔助化療或聯(lián)合放化療的患者。

二、 方法

1. 研究終點(diǎn)：患者因輔助化療發(fā)生血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)并發(fā)癥后急診住院治療。

2. 觀察指標(biāo)：分析患者的臨床資料，包括手術(shù)記錄、病理學(xué)診斷報(bào)告；根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟制定的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)對所有患者的腫瘤進(jìn)行分期[12]。主要手術(shù)方式為開放經(jīng)胸食管癌切除及胸內(nèi)吻合術(shù)。根據(jù)查爾森合并癥指數(shù)定義并發(fā)癥[11]，血液系統(tǒng)并發(fā)癥包括白細(xì)胞減少、中心粒細(xì)胞減少、血小板減少及貧血。非血液系統(tǒng)并發(fā)癥包括厭食、便秘、腹瀉、食管穿孔、食管炎、惡心嘔吐、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、口腔炎、血栓栓塞。通過門診復(fù)查或電話隨訪了解患者并發(fā)癥發(fā)生情況，所有入組患者均存在一個(gè)或多個(gè)并發(fā)癥，根據(jù)主要診斷明確患者是否屬于血液系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥。

3. 研究結(jié)果：包括患者術(shù)后90 d和5年病死率以及術(shù)后疾病相關(guān)5年病死率，若患者是由于食管癌導(dǎo)致死亡，則定義為疾病相關(guān)死亡。術(shù)后隨訪患者病死率等情況至2017年12月。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析輔助化療期間血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)并發(fā)癥與短期和長期生存率之間的聯(lián)系，假設(shè)風(fēng)險(xiǎn)比(HR)置信區(qū)間(CI)為95%。根據(jù)適當(dāng)?shù)幕祀s變量校準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)比。該模型中混雜變量為年齡(連續(xù)變量)、性別(男性/女性)、腫瘤病理學(xué)分期(0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)、查爾森合并癥指數(shù)(≤1或>1)、腫瘤組織學(xué)類型(腺癌或鱗狀細(xì)胞癌)、手術(shù)時(shí)期(2003—2005年、2006—2008年、2009—2011年)、切緣狀態(tài)[徹底切除(R0)或非徹底切除(R1/2)]、術(shù)后30 d內(nèi)再次手術(shù)(是/否)，隨訪終點(diǎn)為患者死亡或研究結(jié)束。

結(jié) 果

一、 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

738例食管切除術(shù)后接受輔助化療或聯(lián)合放化療的患者中，73例(9.9%)發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥并需要急診住院治療，其中血液系統(tǒng)并發(fā)癥10例(包括8例貧血，2例白細(xì)胞減少，1例中性粒細(xì)胞減少和1例血小板減少)，非血液系統(tǒng)并發(fā)癥63例(包括26例惡心，14例食管炎，17例血栓栓塞事件，9例便秘，4例口腔炎，3例腹瀉，2例食管穿孔)，以上患者均可能發(fā)生多個(gè)并發(fā)癥。所有患者90 d、5年病死率及5年疾病相關(guān)病死率分別為12.1%(89/738)、71.4%(527/738)和65.0%(480/738)。

表1 患者并發(fā)癥發(fā)生情況[n(%)]

在接受輔助化療患者中，并發(fā)癥發(fā)生率較高的情況有：腫瘤分期(0～Ⅰ期)、腺癌、研究的晚期(2009—2011年)。對包括年齡、性別、病理分期、查爾森合并癥指數(shù)、組織學(xué)類型、手術(shù)時(shí)期、切緣情況、術(shù)后30 d內(nèi)再次手術(shù)等在內(nèi)的混雜變量進(jìn)行回歸分析后發(fā)現(xiàn)，輔助化療發(fā)生并發(fā)癥的唯一危險(xiǎn)因素為近期手術(shù)(2009—2011年)(HR= 4.69，95%CI：1.86～11.65)。

二、 術(shù)后輔助化療并發(fā)癥與病死率的關(guān)系

術(shù)后輔助化療發(fā)生需要住院治療的并發(fā)癥并不顯著增加90 d病死率、5年病死率及5年疾病相關(guān)病死率(表2)。對腺癌患者進(jìn)行亞組分析顯示，輔助化療后發(fā)生并發(fā)癥顯著增加了5年疾病相關(guān)病死率(HR=1.81，95%CI：1.06～3.21)，而鱗狀細(xì)胞癌亞組分析結(jié)果顯示輔助化療后發(fā)生并發(fā)癥患者5年疾病相關(guān)病死率反而降低了(HR=0.44，95%CI：0.25～0.79)(表2)。

三、 術(shù)后輔助化療發(fā)生血液系統(tǒng)并發(fā)癥與病死率的關(guān)系

輔助化療后發(fā)生血液系統(tǒng)并發(fā)癥可導(dǎo)致90 d病死率增加(HR=5.63，95%CI：1.26～24.81)。亞組分析顯示，腫瘤分期為0～Ⅱ期、腺癌(HR=8.37，95%CI：1.11～69.28)、切緣情況為R0(HR=5.64，95%CI：1.25～24.89)、R1/2(HR=5.64，95%CI：1.26～24.95)患者血液系統(tǒng)并發(fā)癥對90 d病死率影響更為明顯，但并不增加患者5年病死率和5年疾病相關(guān)病死率。亞組分析結(jié)果還顯示，腺癌組血液系統(tǒng)并發(fā)癥顯著增加術(shù)后5年疾病相關(guān)病死率(HR=3.21，95%CI：1.05～10.33)(表3)。

四、 術(shù)后輔助化療發(fā)生非血液系統(tǒng)并發(fā)癥與病死率的關(guān)系

術(shù)后輔助化療發(fā)生非血液系統(tǒng)并發(fā)癥并不顯著增加90 d病死率、5年病死率及5年疾病相關(guān)病死率，但對于腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期患者非血液系統(tǒng)并發(fā)癥可增加5年病死率(HR=2.34，95%CI：1.17～4.89)。亞組分析結(jié)果顯示，腫瘤分期為0～Ⅱ期患者有非血液系統(tǒng)并發(fā)癥5年病死率低于無非血液系統(tǒng)并發(fā)癥患者(HR=0.59，95%CI：0.37～0.95)，而鱗狀細(xì)胞癌組有非血液系統(tǒng)并發(fā)癥患者5年疾病相關(guān)病死率低于無非血液系統(tǒng)并發(fā)癥患者(HR=0.46，95%CI：0.19～0.93)(表4)。

討 論

本研究顯示血液系統(tǒng)并發(fā)癥可增加食管癌術(shù)后90 d病死率(尤其對于腫瘤分期為0～Ⅱ期、腺癌、切緣無殘留)，同時(shí)可增加腺癌患者術(shù)后5年疾病相關(guān)病死率。腫瘤分期Ⅲ～Ⅳ期患者發(fā)生非血液系統(tǒng)并發(fā)癥可增加5年病死率。亞組分析顯示腫瘤分期0～Ⅱ期、切緣無殘留、鱗狀細(xì)胞癌組患者預(yù)后較好，發(fā)生非血液系統(tǒng)并發(fā)癥甚至可降低5年病死率。

既往有一項(xiàng)回顧性對照研究[10]顯示，對于上消化道腫瘤，輔助化療藥物毒性與術(shù)后病死率增加、腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)歸不佳密切相關(guān)。這些研究結(jié)果與本研究中觀察到的血液系統(tǒng)并發(fā)癥結(jié)果一致。發(fā)生血液系統(tǒng)并發(fā)癥患者90 d病死率普遍增高可能與患者自身儲(chǔ)備功能較差及外科相關(guān)并發(fā)癥有關(guān)。亞組分析結(jié)果顯示腫瘤分期為0～Ⅱ期患者病死率較低，這可能反映了更加積極的輔助化療方案可使腫瘤分期降級，但由于風(fēng)險(xiǎn)評估中置信區(qū)間較寬，因此這一結(jié)果必須被謹(jǐn)慎解讀。亞組分析結(jié)果顯示腺癌合并血液系統(tǒng)并發(fā)癥患者術(shù)后5年疾病相關(guān)病死率較高，這可能是由于腫瘤免疫介導(dǎo)現(xiàn)象合并外科感染性并發(fā)癥[7-9]。最常見的血液系統(tǒng)并發(fā)癥為貧血，因此而引起的疾病相關(guān)病死率增加可能是由于輸血導(dǎo)致的，這在以往的研究報(bào)道中已被證明可能增加食管癌腫瘤復(fù)發(fā)率及病死率[13-15]。

表2 食管癌患者術(shù)后輔助化療發(fā)生并發(fā)癥與病死率的關(guān)系[HR(95% CI)]

表3 食管癌患者術(shù)后輔助化療發(fā)生血液系統(tǒng)并發(fā)癥與病死率的關(guān)系[HR(95% CI]

表4 食管癌患者術(shù)后輔助化療發(fā)生非血液系統(tǒng)并發(fā)癥與病死率的關(guān)系[HR(95% CI]

最常見的非血液系統(tǒng)并發(fā)癥為惡心、血栓栓塞事件及食管炎，其中沒有一項(xiàng)為腫瘤手術(shù)的正常反應(yīng)。然而，合并非血液系統(tǒng)并發(fā)癥且腫瘤預(yù)后較好組(腫瘤分期0～Ⅱ其及切緣狀態(tài)為R0)5年病死率較低。同時(shí)對腫瘤預(yù)后較差組(腫瘤分期Ⅲ～Ⅳ期)術(shù)后5年病死率更高。考慮到非血液系統(tǒng)并發(fā)癥的本質(zhì)，可以假設(shè)這是輔助化療藥物的治療作用及較好的腫瘤局部反應(yīng)，從而導(dǎo)致預(yù)后較好組5年病死率降低。而在晚期腫瘤組中這些并發(fā)癥可能代表著疾病進(jìn)展及預(yù)后不佳，導(dǎo)致這一亞組患者5年病死率增加。

大量的隨機(jī)對照研究[1，4]顯示，晚期食管癌患者術(shù)后行輔助化療或聯(lián)合放化療可取得較好的生存獲益，但考慮到這些研究中患者的入組標(biāo)準(zhǔn)，對所有食管癌患者集中使用輔助化療方案目前仍存有疑問。同時(shí)本次研究也顯示，影響輔助化療并發(fā)癥預(yù)后的唯一危險(xiǎn)因素為近期手術(shù)(2009—2011年)(HR=4.69，95%CI：1.86～11.65)。這可能在某種程度上表明對原來這些研究中未入組的患者放寬輔助化療入組標(biāo)準(zhǔn)。

本次研究展示了輔助化療發(fā)生并發(fā)癥后近期和遠(yuǎn)期的預(yù)后情況，減少并發(fā)癥的方法包括改進(jìn)患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)、治療前盡可能調(diào)整患者整體狀態(tài)、選擇最佳手術(shù)時(shí)機(jī)、生產(chǎn)更低毒性的輔助化療藥物，從而維持更好的預(yù)后效果。最好的一個(gè)例子為CROSS方案，其中包含了相對毒性較低的化療藥(紫杉醇和卡鉑)及放療劑量(41.4 Gy)[1，2]，其治療完成率(91%)較高，可能是最大化輔助化療預(yù)后獲益的一個(gè)選擇。

但本次研究仍存在一些不足。首先，本次研究為回顧性分析研究，患者基線水平不一致也可能導(dǎo)致最終生存率存在差異。其次，研究化療的不良反應(yīng)對生存率的影響，除化療作用外還有眾多影響因素，包括患者的基本條件、化療藥物用量、腫瘤分期、合并癥、化療并發(fā)癥的治療等，影響因素較為復(fù)雜。本研究中并未對所有影響因素進(jìn)行獨(dú)立分析，后期仍需要更大量的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析加以完善?？傮w來說，本研究結(jié)果表明，在亞組研究中食管癌切除術(shù)后輔助化療產(chǎn)生的血液系統(tǒng)并發(fā)癥，除外其他預(yù)后影響因素，可能對術(shù)后近期和遠(yuǎn)期生存率產(chǎn)生不良影響。其中的關(guān)聯(lián)機(jī)制需要更多研究進(jìn)行明確。患者選擇、最優(yōu)化輔助化療方案、開發(fā)低毒性方案仍然是食管癌處理方式未來發(fā)展的重要方向。