朱曉磊 朱自江 王文昊 龐瑤 脫廣鑫

食管癌是胸外科最常見的惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計，食管癌位列癌癥死亡的第4位[1-3]；《2012 年中國腫瘤登記年報》數(shù)據(jù)統(tǒng)計，我國食管癌的發(fā)病率約為22.14/10 萬，每年約有25萬新增病例，病死率為16.77/10萬[1,2，4，5]。食管癌患者早期往往沒有明顯的臨床癥狀，到中晚期才有吞咽困難等癥狀，此時患者已經(jīng)有不同程度的營養(yǎng)不良[6-11]。手術(shù)治療依然是食管癌最主要的治療方法，食管癌患者因術(shù)前就有不同程度的營養(yǎng)不良，加上術(shù)后長時間禁食，患者術(shù)后攝入嚴(yán)重不足，因此常常導(dǎo)致營養(yǎng)不良。食管患者術(shù)后早期要給予合理、有效的營養(yǎng)支持治療，而選用合理、有效的營養(yǎng)支持治療，能有效降低并發(fā)癥的發(fā)生率，預(yù)防感染，改善預(yù)后，促進患者早日康復(fù)[12-14]。營養(yǎng)支持治療主要包括腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition，EN)和腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)。外科醫(yī)師曾經(jīng)把PN作為食管癌患者術(shù)后營養(yǎng)支持治療的標(biāo)準(zhǔn)方式，然而對食管癌患者進行長期大量的PN會導(dǎo)致腸黏膜的功能及結(jié)構(gòu)受損[15-16]。

EN支持被認(rèn)為是與人體正常生理途徑比較相符合的方式。近年來隨著對胃腸道結(jié)構(gòu)和功能研究的深入，逐步認(rèn)識到胃腸道不單純是消化吸收器官，同時是重要的免疫器官。正因如此，較之胃的PN支持，EN的優(yōu)越性體現(xiàn)在營養(yǎng)素直接經(jīng)腸吸收、利用，更符生理需求；此外，給藥方便、費用低廉，也更顯示有助于維持腸黏膜結(jié)構(gòu)和屏障功能完整性的優(yōu)點。故在決定提供何種營養(yǎng)支持方式時，首選EN已成為眾多臨床醫(yī)師的共識[17-22]。

雖然目前已經(jīng)有不少有關(guān)于食管癌患者術(shù)后早期給予EN、PN的臨床療效研究，但結(jié)論卻不盡相同。最近發(fā)表的有關(guān)食管癌患者術(shù)后早期給予EN、PN的臨床療效Meta分析和系統(tǒng)評價[23-26]存在一些局限性，納入的研究不完全是隨機對照試驗，增加了偏倚的風(fēng)險。因此，本研究中Meta分析納入的研究全部是隨機對照試驗，并對EN和PN治療食管癌患者術(shù)后的臨床療效進行獨立和綜合評價，以期為臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

資料與方法

一、 研究選擇

根據(jù)PRISMA的聲明[27]，嚴(yán)格按照隨機對照試驗系統(tǒng)評價和Meta的報告標(biāo)準(zhǔn)，分析前所有研究目標(biāo)、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、主要和次要結(jié)局以及合成計算方法都預(yù)先確定，以確保Meta分析的最高質(zhì)量。

二、 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：①有關(guān)食管癌術(shù)后早期EN和PN的所有隨機對照試驗的研究，不限制語言和國家；②研究對象為食管癌術(shù)后早期患者，年齡、性別、種族不限；③手術(shù)方式和方法不限(如開胸或微創(chuàng))；④食管癌患者的病理類型和臨床分期不限；⑤晚期食管癌減瘤術(shù)患者也納入。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)；①非隨機對照試驗，如隊列研究、病例對照研究、系統(tǒng)評價、Meta分析和給作者的信件；②因食管良性病變而行食管切除術(shù)患者，如食管賁門遲緩癥患者；③有藥商資助的研究；④基線不相同的研究。

三、 檢索策略

檢索方式包括計算機數(shù)據(jù)庫檢索、參考文獻檢索以及手工檢索，主要檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。The Cochrane Library檢索采用主題詞(esophageal neoplasms、parenteral nutrition、enteral nutrition)和自由詞(esophageal cancer、enteral feeding、parenteral feeding)的組合檢索；PubMed檢索采用主題詞(esophageal neoplasms、parenteral nutrition、enteral nutrition)和自由詞(neoplasms、esophageal、nutrition、parenteral、enteral )的組合檢索。Embase采用主題詞(esophagus cancer、parenteral nutrition、enteral nutrition)和自由詞(cancer、esophagus、hyperalimentation、parenteral)的組合檢索。檢索時間截至2018年1月。人工查找發(fā)表的Meta分析、系統(tǒng)評價的參考文獻和有關(guān)EN和PN的文獻。

四、 干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)

食管癌術(shù)后早期給予EN或PN，EN輸入途徑不限制。其中EN組作為實驗組，PN組作為對照組。主要結(jié)局指標(biāo)包括術(shù)后第7天血清白蛋白水平、術(shù)后肺部感染發(fā)生率、切口感染率，次要結(jié)局指標(biāo)包括術(shù)后第7天血清前白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白質(zhì)(retinol-binding protein,RBP)以及吻合口漏發(fā)生率、總并發(fā)癥發(fā)生率。

五、 文獻篩查、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價方法

由兩位作者獨立收集資料和數(shù)據(jù)并交叉檢驗。收集的資料包括研究的特征，如作者、發(fā)表年份、營養(yǎng)支持治療方式、樣本量以及輔助治療；患者的特征包括性別和平均年齡。兩位作者用統(tǒng)一的表格獨立提取，如有不同意見相互討論，若意見還不統(tǒng)一，由第三方介入并確定最終結(jié)果。風(fēng)險評估：根據(jù)隨機對照試驗的Cochrane Handbook version 5.1.0[27]由兩位作者獨立進行評估。評估項目從隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對受試者、試驗人員實施盲法、對結(jié)局評估實施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整的評估、選擇性報告結(jié)果和偏倚的其他來源7方面評估偏倚。偏倚的其他來源主要定義為基線不平衡的研究。

六、 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Cochrane系統(tǒng)評價軟件RevMan5.3進行Meta分析，Meta分析的檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。連續(xù)性變量采用均數(shù)(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，二分類資料采用相對危險度(relative risk，RR)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點估計值和95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。采用卡方檢驗分析各研究結(jié)果間存在的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(檢驗水準(zhǔn)為α=0.1)，再結(jié)合I2的大小異質(zhì)性進行定量性檢測，若I2<50%則認(rèn)為異質(zhì)性可以接受；若I2>50%則認(rèn)為異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型。采用R軟件的Meta包進行Egger’s檢驗來判斷有無發(fā)表偏倚。敏感性分析采用排除低質(zhì)量研究、改變效應(yīng)指標(biāo)和效應(yīng)模型的方法進行檢驗。若結(jié)果改變明顯，說明敏感度高，結(jié)果不穩(wěn)定；若結(jié)果改變不明顯，說明敏感度低，結(jié)果比較穩(wěn)定。

結(jié) 果

一、 文獻檢索和篩選結(jié)果

通過數(shù)據(jù)庫檢索、參考文獻檢索以及手工檢索獲得1 553篇相關(guān)文獻，剔除重復(fù)文獻后獲得1 304篇相關(guān)文獻。通過閱讀題目和摘要剔除1 296篇文獻，最后下載35篇相關(guān)文獻的全文。最后篩查出15篇[28-42]符合定量合成(Meta分析)的文獻(圖1)。

二、 研究特征和風(fēng)險評估

本研究總共納入15篇隨機對照研究，包括1 400例患者，其中EN組707例，PN組693例。納入研究的基本特征如表1所示。風(fēng)險評估結(jié)果顯示，15篇文獻中有7項研究采用密封信封法、抽簽法和隨機數(shù)字表法進行隨機分配，8項研究對隨機方法未進行描述；只有3項研究對實施進行了分配隱藏，其余未進行描述；所有研究對試驗人員是否實施了盲法未進行描述，也沒有偏倚的其他來源(藥商贊助和基線不相同)(表2)。

三、 Meta分析結(jié)果

1. 術(shù)后第7天血清白蛋白水平：共納入14項研究[28-32,34-42]，隨機效應(yīng)模型結(jié)果顯示EN組術(shù)后血清白蛋白水平高于PN組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=2.11 g/L，95%CI：1.30～2.93，P<0.001)(圖2)，統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢測被檢出(I2=76%，P<0.001)。

2. 術(shù)后第7天前清蛋白水平：共納入8項研究[28，29,33-36,40,42]，隨機效應(yīng)模型結(jié)果顯示EN組與PN組術(shù)后前清蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=1.12 g/L，95%CI：-0.04～2.27，P=0.058)(圖3)，統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢測被檢出(I2=82%，P<0.01)。

3. 術(shù)后第7天RBP水平：共納入4項研究[28-30,33]，隨機效應(yīng)模型顯示EN組術(shù)后RBP水平高于PN組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=1.57 mg/L，95%CI：0.32～2.82，P=0.014)(圖4)，統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢測未被檢出(I2=0，P=0.70)。

4. 術(shù)后肺部感染發(fā)生率：共納入10項研究[2，29,31，32，35，36，39-42]，隨機效應(yīng)模型顯示EN組術(shù)后肺部感染發(fā)生率低于PN組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.40，95%CI：0.27～0.61，P<0.001)(圖5)，統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢測未被檢出(I2=0，P=0.94)。

圖1 篩查文獻流程圖及結(jié)果

作者發(fā)表年份營養(yǎng)支持方式樣本例數(shù)男/女(n/n)平均年齡(歲)輔助治療Aiko,等[28]2001ENPN131111/210/165.669.1術(shù)前化療(1/13)術(shù)前放化療(2/11)Braga,等[29]2001ENPN12613168/5871/6068.966.8NSHyltander,等[30]2005ENPN262718/817/1062.062.0術(shù)前放化療(12/26)術(shù)前放化療(13/27)吳培仁 等[31]2006ENPN535378/2853.0NSFujita,等[32]2012ENPN768868/868/2066.967.5新輔助治療(26/76)新輔助治療(13/88)徐銀祥,等[33]2013ENPN505036/1433/1758.456.5NS趙桂彬,等[34]2014ENPN3030NSNSNSNSNSXiao,等[35]2014ENPN6456NSNSNSNS術(shù)后放化療(數(shù)據(jù)未描述)

續(xù)表

注：EN表示腸內(nèi)營養(yǎng)，PN表示腸外營養(yǎng)；NS表示未描述

表2 偏倚風(fēng)險評估

5. 術(shù)后切口感染發(fā)生率：共納入7項研究[28-31，39-41]，隨機效應(yīng)模型顯示EN組術(shù)后切口感染發(fā)生率低于PN組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.38，95%CI：0.16～0.88，P=0.024)(圖6)，統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢測未被檢出(I2=19%，P=0.28)。

6. 吻合口漏發(fā)生率：共納入8項研究[28，29，31，32，36，39，40，42]，隨機效應(yīng)模型顯示EN組與PN組術(shù)后吻合口漏發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計學(xué)差異(RR=0.70,95%CI：0.43；1.13，P=0.141)(圖7)，統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢測未被檢出(I2=0%，P=0.73)。

7. 術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率：共納入6項研究[29，30,32,35，36,39]，隨機效應(yīng)模型顯示EN組與PN組相比，術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.84，95%CI：0.70～1.01，P=0.061)(圖8)，統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢測未被檢出(I2=38%，P=0.15)。

圖2 腸內(nèi)營養(yǎng)(EN)組與腸外營養(yǎng)(PN)組術(shù)后第7天血清白蛋白水平比較

圖4 腸內(nèi)營養(yǎng)(EN)組與腸外營養(yǎng)(PN)組術(shù)后第7天視黃醇結(jié)合白蛋白質(zhì)(RBP)水平比較

圖5 腸內(nèi)營養(yǎng)(EN)組與腸外營養(yǎng)(PN)組術(shù)后肺部感染發(fā)生率比較

圖6 腸內(nèi)營養(yǎng)(EN)組與腸外營養(yǎng)(PN)組術(shù)后切口感染發(fā)生率比較

圖7 腸內(nèi)營養(yǎng)(EN)組與腸外營養(yǎng)(PN)組術(shù)后吻合口漏發(fā)生率比較

圖8 腸內(nèi)營養(yǎng)(EN)組與腸外營養(yǎng)(PN)組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率比較

四、 發(fā)表偏倚和敏感性分析

通過Egger檢驗未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚(P=0.421)。對主要結(jié)局指標(biāo)術(shù)后肺部感染發(fā)生率進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，分別排除低質(zhì)量研究(姜赟、徐銀祥)后結(jié)果無明顯改變；改變效應(yīng)指標(biāo)(OR值替代RR值)和效應(yīng)模型(固定效應(yīng)模型)后結(jié)果也無明顯改變(表3)，提示結(jié)果比較穩(wěn)定。

五、 方法學(xué)質(zhì)量評估

GRADE證據(jù)質(zhì)量評價系統(tǒng)對主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)進行評價，評價結(jié)果提示：術(shù)后第7天白蛋白和前清蛋白的證據(jù)質(zhì)量為低質(zhì)量；術(shù)后第7天RBP水平、肺部感染發(fā)生率、切口感染發(fā)生率、吻合口漏發(fā)生率以及總發(fā)生率的證據(jù)質(zhì)量為中等。

表3 敏感性分析結(jié)果

討 論

食管癌的治療目前依然以手術(shù)治療為主，食管切除術(shù)的范圍一般較大，故損傷也較大，多涉及胸、腹部甚至頸部等重要的臟器和結(jié)構(gòu)，再加上術(shù)前患者不同程度的營養(yǎng)不良、術(shù)后一段時間內(nèi)處于禁食水和高代謝高分解狀態(tài)，因此常需要大量營養(yǎng)輸入和補充以促進吻合口、切口愈合和術(shù)后恢復(fù)，這就使得食管癌術(shù)后營養(yǎng)支持尤為重要。食管癌切除術(shù)后小腸消化吸收營養(yǎng)物質(zhì)的功能會很快恢復(fù)，若早期給予常規(guī)的口服營養(yǎng)，可能會破壞小腸的黏膜，增加小腸缺血、麻痹的風(fēng)險，以及降低小腸的清潔功能，增加感染的風(fēng)險[43]。胸外科醫(yī)師曾一度把PN作為食管癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療，然而隨著PN長期大量的輸入，小腸的結(jié)構(gòu)和功能會有所破壞[15，16]。有研究表明，食管癌術(shù)后早期給予EN可以很好地保護小腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性，甚至可以增強其免疫功能[19，21]。

本研究中Meta分析的結(jié)果也證實：與PN組相比，EN可以增加術(shù)后患者的白蛋白水平和前清蛋白的水平，也可以降低術(shù)后肺部感染和切口感染的風(fēng)險，使患者術(shù)后得到很好的恢復(fù)。EN降低術(shù)后感染風(fēng)險的原因可能是：一方面EN減少了經(jīng)口腔進入腸道的細(xì)菌數(shù)量，另一方面EN方式可以很好地保護小腸黏膜功能和結(jié)構(gòu)的完整性，降低小腸吸收毒素的風(fēng)險。已發(fā)表的一些Meta分析[44-46]也證實，術(shù)后早期給予EN可以降低術(shù)后感染的風(fēng)險。但這些Meta分析有一些局限性，納入的研究不完全是隨機對照試驗研究，增加了偏倚風(fēng)險，降低了結(jié)果的真實性。本研究中Meta分析納入的全部是有關(guān)食管癌術(shù)后早期EN和PN的隨機對照試驗。另外，根據(jù)患者術(shù)后血清白蛋白、前清蛋白、RBP、肺部感染、切口感染、吻合口漏和總并發(fā)癥多方面獨立綜合地比較EN和PN的臨床療效，結(jié)果也證實EN較PN能夠更快、更好地恢復(fù)患者術(shù)后的營養(yǎng)水平。其原因可能是：一方面，EN方式能使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)更快、更直接、更準(zhǔn)確地到達小腸，再經(jīng)小腸直接吸收，可以很好地促進小腸黏膜細(xì)胞的增生，維持小腸黏膜功能和結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性；另一方面，EN可以增加經(jīng)腸系膜靜脈進入門靜脈的血流量以及合成蛋白質(zhì)所需要的物質(zhì)，增加肝臟合成白蛋白和前清蛋白的功能。因此，EN方式更符合營養(yǎng)吸收的生理方式。

本研究的Meta分析結(jié)果顯示，EN和PN對吻合口漏的發(fā)生率沒有明顯差異。食管癌術(shù)后吻合口漏的發(fā)生率主要與吻合技術(shù)相關(guān)。有研究[47,48]曾報道，EN可能會增加患者消化道的并發(fā)癥，如惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉等，這些并發(fā)癥可能與EN的輸入速度、輸入量以及患者的活動情況有關(guān)。GRADE證據(jù)評價顯示，Meta分析有關(guān)術(shù)后白蛋白和前清蛋白水平的證據(jù)質(zhì)量較低，降低了證據(jù)的推薦強度；有關(guān)術(shù)后RBP水平、肺部感染發(fā)生率、切口感染發(fā)生率、吻合口漏總并發(fā)癥發(fā)生率的證據(jù)質(zhì)量為中等。本研究的Meta分析也有局限性：如納入研究在EN分配方、開始輸入時間、輸入量方面不盡相同，而且腫瘤分期也不同，增加了研究的異質(zhì)性；還有些納入研究的數(shù)量和樣本量較少，有些研究的質(zhì)量較低，因此，還需要更多高質(zhì)量、大樣本的研究來驗證。

綜上所述，食管癌術(shù)后關(guān)于營養(yǎng)支持治療的方式中，與PN相比，EN能更好、更快地恢復(fù)患者術(shù)后的營養(yǎng)狀況，降低肺部和切口感染的風(fēng)險，另外EN價格比較低廉。因此，EN的方式能給食管癌術(shù)后患者帶來更多潛在的利益。