蘇展 文俊杰 羅海全 李飛浪 魏國(guó)斌

(四川大學(xué)華西廣安醫(yī)院1.婦產(chǎn)科；2.心內(nèi)科，四川 廣安 638000)

惡性腫瘤患者一般伴高凝血狀態(tài)，術(shù)后高發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥之一為高凝狀態(tài)導(dǎo)致的深靜脈血栓(Deep Vein Thrombosis，DVT)，影響患者預(yù)后[1-2]。婦科惡性腫瘤常采用外科手術(shù)，可手術(shù)操作會(huì)損傷機(jī)體組織與血管壁，同時(shí)激活血小板，使得高凝血狀態(tài)更加嚴(yán)重而致DVT形成，情況嚴(yán)重時(shí)可引起肺栓塞癥狀，危及生命[3-4]。因而及時(shí)發(fā)現(xiàn)婦科腫瘤患者高凝血狀態(tài)，并積極采取防治措施，對(duì)改善其術(shù)后恢復(fù)非常重要。本文探究小劑量尿激酶聯(lián)合低分子肝素防治伴高凝狀態(tài)婦科腫瘤患者術(shù)后DVT形成的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2012年3月～2017年3月到我院接受手術(shù)治療的140例伴高凝狀態(tài)婦科腫瘤病例納入研究，均為惡性腫瘤，按入院時(shí)間進(jìn)行編號(hào)，并分為觀察組(單號(hào))與對(duì)照組(雙號(hào))各70例。入選標(biāo)準(zhǔn)： ①經(jīng)病理學(xué)診斷發(fā)現(xiàn)為惡性腫瘤。②處于高凝血狀態(tài)。③存在手術(shù)適應(yīng)證，且均接受腹腔鏡手術(shù)。④美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)具體分級(jí)結(jié)果為I～I(xiàn)I級(jí)[5]。⑤術(shù)前未給予放化療。⑥具有清醒意識(shí)，知曉本次研究?jī)?nèi)容，自愿入組參與研究。⑦與倫理委員會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)相符。⑧依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)肝素藥物或者抗血小板聚集相關(guān)藥物存在過敏史[6]。②術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)伴隨血栓疾病。③伴隨心肺肝腎功能障礙及精神類疾病。④合并嚴(yán)重心血管或者糖尿病。⑤近15d內(nèi)接受影響凝血功能或血小板藥物治療。

對(duì)照組患者年齡35～70歲，平均(46.74±5.06)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(24.13±2.08)kg/cm2；腫瘤類型分布：12例宮頸癌，20例卵巢癌，38例子宮內(nèi)膜癌。觀察組患者年齡36～68歲，平均(45.91±4.83)歲；BMI(24.56±2.14)kg/cm2；腫瘤類型分布：16例宮頸癌，18例卵巢癌，36例子宮內(nèi)膜癌。兩組年齡、BMI及腫瘤類型分布情況比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 140例患者全部在腹腔鏡下開展腫瘤切除手術(shù)，其中包含有淋巴結(jié)清掃術(shù)、雙附件切除術(shù)與子宮切除術(shù)。對(duì)照組術(shù)后以腹部皮下注射方式給予低分子肝素(國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20120345，生產(chǎn)廠家：德國(guó) Pfizer S.A.)5000U，1 Times/d，連續(xù)用藥7 d。觀察組患者基于對(duì)照組治療基礎(chǔ)上另給予尿激酶(國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H10930112，生產(chǎn)單位：哈高科白天鵝藥業(yè)集團(tuán)有限公司)50萬(wàn)單位，將其加入生理鹽水，采取靜脈滴注方式給藥，1 Times/d，連續(xù)用藥7 d。

1.2.2 檢測(cè)方法 以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患者血清血管性假性血友病因子(ELISA Kit for Von Willebrand Factor，vWF)、抗凝血酶復(fù)合物(Thrombin-antithrombin，TAT)、抗凝血酶(antithrombin,AT)水平，試劑盒來自上海江萊生物科技有限公司。以全自動(dòng)血凝儀(型號(hào)為ACL-7000)進(jìn)行纖維蛋白原((fibrinogen，F(xiàn)bg)、D-二聚體(D-dimer，D-D)、凝血酶原時(shí)間(Prothrombin time，PT)與部分凝血活酶時(shí)間(Activated Partial Thromboplastin Time，APTT)的測(cè)定，配套試劑來自貝克曼公司。利用血細(xì)胞分析儀(型號(hào)為Dx800)測(cè)定患者血小板聚集率。利用多普勒超聲(型號(hào)為PL-6018II)進(jìn)行血流速度檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組術(shù)后1 h、術(shù)后7 d凝血系統(tǒng)分子[Fbg、D-D、vWF、TAT、AT]水平、PT、APTT、血小板聚集率、下肢周徑值及血流速度、并發(fā)癥情況(皮下瘀斑、血尿、局部血腫等)、DVT發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)凝血系統(tǒng)分子指標(biāo)比較 術(shù)后1 h，兩組Fbg、D-D、vWF、TAT、AT比較無(wú)顯著差異(P>0.05)；術(shù)后7 d，觀察組Fbg、D-D、vWF、TAT水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，AT明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)PT、APTT、血小板聚集率比較 術(shù)后1 h，兩組PT、APTT、血小板聚集率比較無(wú)顯著差異(P>0.05)；術(shù)后7 d，觀察組PT、APTT明顯長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)，血小板聚集率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)下肢周徑值及血流速度比較 術(shù)后1 h，兩組下肢周徑值及血流速度比較無(wú)顯著差異(P>0.05)；術(shù)后7 d，觀察組下肢周徑值與血流速度均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表1 兩組患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)凝血系統(tǒng)分子指標(biāo)比較±s)Table 1 Comparison of molecular markers of coagulation system at each time point after treatment

注：組內(nèi)與術(shù)后1 h比較，①P<0.05；與對(duì)照組術(shù)后7 d比較，②P<0.05。

Table2ComparisonofPT,APTTandplateletaggregationratebetweenthetwogroupsatdifferenttimepoints

組別nPT(s)APTT(s)血小板聚集率(×10-2)觀察組70 術(shù)后1h12.84±2.7624.16±4.0868.53±3.27 術(shù)后7d15.23±3.28①②31.74±4.86①②40.71±4.08①②對(duì)照組70 術(shù)后1h13.06±2.8124.09±4.1268.24±3.15 術(shù)后7d14.07±3.02①27.53±4.50①61.79±3.62①

注：組內(nèi)與術(shù)后1 h比較，①P<0.05；與對(duì)照組術(shù)后7 d比較，②P<0.05。

2.4 兩組患者并發(fā)癥情況比較 觀察組皮下瘀斑、血尿、局部血腫等并發(fā)癥總發(fā)生率為1.43%顯著低于對(duì)照組額10.00%(P<0.05)，觀察組術(shù)后DVT發(fā)生率為0.00%顯著低于對(duì)照組的5.71%(P<0.05)，見表4。

Table3Comparisonofperipheraldiameterandbloodflowvelocitybetweenthetwogroupsatdifferenttimepoints

組別n下肢周徑值(cm)血流速度(m/s)觀察組70 術(shù)后1h19.32±2.181.15±0.34 術(shù)后7d20.17±3.76②1.09±0.30②對(duì)照組70 術(shù)后1h19.46±2.251.20±0.41 術(shù)后7d23.05±2.68①0.96±0.17①

注：組內(nèi)與術(shù)后1 h比較，①P<0.05；與對(duì)照組術(shù)后7 d比較，②P<0.05。

表4 兩組患者并發(fā)癥及DVT情況比較(n)Table 4 Comparison of complications between the two groups

注：與對(duì)照組比較，①P<0.05。

3 討論

當(dāng)前，臨床涉及婦科腫瘤術(shù)后出現(xiàn)DVT的報(bào)道越來越多，患者會(huì)產(chǎn)生皮膚異常、肢體腫痛、局部皮膚發(fā)炎以及壓痛等表現(xiàn)[7-8]。特別對(duì)于伴高凝狀態(tài)婦科惡性腫瘤患者，其腹腔鏡術(shù)后更易出現(xiàn)DVT，嚴(yán)重影響其日常生活質(zhì)量。術(shù)后進(jìn)行嚴(yán)密觀察監(jiān)護(hù)，并采取有效血栓防治措施，益于伴高凝狀態(tài)婦科腫瘤患者術(shù)后恢復(fù)[9]。

普通肝素經(jīng)過凝固處理，可以制作成為低分子肝素，其為長(zhǎng)效抗血栓劑。與一般肝素相比，低分子肝素輸注到人體后，可減小出血機(jī)率，并且治療效果與實(shí)際生物利用率均更高，為防治靜脈血栓首選藥物[10-11]。低分子肝素抗凝過程中存在抗-Xa 活性，同時(shí)具有選擇性，故其抗血栓作用與抗出血作用之間是相互獨(dú)立的，使用更加安全，不僅能確?？寡ㄐЧ?，也可控制出血。此外，低分子肝素主要通過加快組織型纖維蛋白相關(guān)溶解酶激活物合成與釋放而產(chǎn)生纖溶作用，在機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)下激活血管內(nèi)皮以及組織里面纖溶酶原，獲得纖溶酶之后促進(jìn)纖溶，同時(shí)可對(duì)血管內(nèi)皮予以保護(hù)，強(qiáng)化抗血栓作用。尿激酶來自健康人尿，也可經(jīng)人腎組織培養(yǎng)方式獲得，屬于酶蛋白[12-13]。尿激酶能夠?qū)w維蛋白溶解系統(tǒng)產(chǎn)生作用，促使纖溶酶原裂解，從而獲得纖溶酶，導(dǎo)致血栓溶解，并加快纖維蛋白原降解速度。尿激酶本身無(wú)法結(jié)合纖維蛋白，可以直接對(duì)血塊表面分布的纖溶酶原產(chǎn)生作用，裂解纖溶酶原分子，形成纖溶酶，獲得溶栓效果。此外，尿激酶還可抑制三磷酸腺苷酶(ADP)誘導(dǎo)產(chǎn)生的血小板聚集現(xiàn)象，獲得預(yù)防血栓形成療效，而小劑量尿激酶能降低內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。 本研究顯示，觀察組術(shù)后皮下瘀斑、血尿、局部血腫等并發(fā)癥總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，與上述觀點(diǎn)一致。說明小劑量尿激酶可以減少伴高凝狀態(tài)婦科惡性腫瘤患者術(shù)后內(nèi)出血相關(guān)并發(fā)癥的產(chǎn)生。

vWF可提高外緣性凝血系統(tǒng)之內(nèi)血栓形成機(jī)率，屬于內(nèi)皮細(xì)胞功能變化與損傷程度主要指標(biāo)。AT為小蛋白質(zhì)分子，具有滅活凝血系統(tǒng)之中幾種酶類的作用，是一種主要抗凝物，可以快速中和循環(huán)過程多余凝血因子，防止全身系統(tǒng)凝血現(xiàn)象產(chǎn)生[16-17]。TAT為凝血、抗凝血達(dá)到平衡狀態(tài)形成的產(chǎn)物，其水平提升能將機(jī)體凝血、抗凝具體情況較早反映出來。Fbg可發(fā)揮凝血作用，一般來自肝臟，并且在凝血系統(tǒng)發(fā)揮著重要作用。而D-D為交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)過降解之后產(chǎn)生的一種最終產(chǎn)物，如果機(jī)體D-D水平提升，則表示凝血-纖溶系統(tǒng)出現(xiàn)了異常[18-19]。本次研究顯示，術(shù)后經(jīng)過7 d治療，觀察組Fbg、D-D、vWF、TAT水平顯著低于對(duì)照組，且AT較對(duì)照組更高，提示小劑量尿激酶聯(lián)合低分子肝素可有效改善伴高凝狀態(tài)婦科惡性腫瘤患者腹腔鏡術(shù)后凝血-纖溶系統(tǒng)分子指標(biāo)水平。醫(yī)師可根據(jù)患者PT與APTT檢測(cè)結(jié)果，評(píng)估其凝血功能，而血小板聚集率的減小，預(yù)示著血栓發(fā)生機(jī)率變低。本組研究顯示，觀察組PT、APTT較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，血小板聚集率亦顯著低于對(duì)照組，與劉輝等[20]研究結(jié)論相符。說明小劑量尿激酶聯(lián)合低分子肝素防治伴高凝狀態(tài)婦科腫瘤患者術(shù)后DVT，可有效抑制血小板聚集，防止血栓向深靜脈進(jìn)一步蔓延。研究結(jié)果還顯示，觀察組下肢周徑值與血流速度均明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示小劑量尿激酶聯(lián)合低分子肝素可阻礙患者血流速度的降低與下肢周徑值的增加，改善患者術(shù)后高凝狀態(tài)。觀察組術(shù)后DVT發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，提示本文防治方案的實(shí)施能降低伴高凝狀態(tài)婦科惡性腫瘤患者術(shù)后DVT風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)論

小劑量尿激酶聯(lián)合低分子肝素防治伴高凝狀態(tài)婦科惡性腫瘤患者腹腔鏡術(shù)后DVT，可有效改善其凝血-纖溶系統(tǒng)，優(yōu)化下肢靜脈周徑值、血流及血小板聚集狀態(tài)，降低術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)DVT形成有較好防治效果。