宋 萍，翟秀宇，王淮林，王 鋼，王遠(yuǎn)濤，周洪瀾，胡 鈺

(1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院 泌尿外二科，吉林 長春130021；2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 病理科,吉林 長春130033)

目前腎移植手術(shù)是治療終末期腎功能衰竭的重要治療手段。腎移植術(shù)后早期免疫抑制劑大劑量的應(yīng)用致機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，自身免疫力較差，較易發(fā)生感染，目前感染已成為腎移植術(shù)后主要的死亡原因。肺是腎移植術(shù)后患者最易發(fā)生感染的器官，發(fā)生率9%-16%[1,2]。腎移植術(shù)后肺部發(fā)生重癥感染時(shí)，國內(nèi)報(bào)道病死率為30%-70%，發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)時(shí)，有報(bào)道病死率高達(dá)93.3%[3]。間質(zhì)性肺炎是腎移植術(shù)后肺部感染最常見類型，其病程短，進(jìn)展快，易合并細(xì)菌、真菌等混合感染，現(xiàn)將我院2008年1月至2017年6月收治的166例腎移植術(shù)后早期間質(zhì)性肺炎患者的診治情況報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2008年1月至2017年6月共行同種異體腎移植術(shù)1595例，其中親屬腎移植350例，其他類型腎移植1245例。166例患者中，親屬腎移植27例，其他類型腎移植139例。其中男性116例，女性50例，年齡22-66歲。供受者術(shù)前ABO血型均符合輸血原則，淋巴細(xì)胞毒交叉配合試驗(yàn)<0.10，群體反應(yīng)性抗體(PRA)均為陰性。入選標(biāo)準(zhǔn)：腎移植術(shù)后2-12個(gè)月，以發(fā)熱、胸悶、呼吸困難為主要癥狀，影像學(xué)表現(xiàn)為肺部間質(zhì)性改變。

1.2 影像學(xué)及病原學(xué)檢查

入院后5-7天復(fù)查肺部CT 1次，常規(guī)留取痰細(xì)菌及真菌培養(yǎng)，體溫>38.5℃或連續(xù)1 h>37.5℃時(shí)，留取雙上臂血培養(yǎng)，所有病例常規(guī)行真菌D、血清呼吸道病毒、血尿病毒4項(xiàng)及結(jié)核斑點(diǎn)試驗(yàn)。

1.3 入院后免疫抑制劑的調(diào)整

110例患者免疫抑制劑使用方案為FK506+麥考酚鈉腸溶片(米芙)+激素(潑尼松片)，56例患者免疫制劑使用方案為環(huán)孢素A+米芙+激素(潑尼松片)。入院后，癥狀較輕的患者，免疫抑制劑減至原劑量的1/2，給予甲強(qiáng)龍40 mg，一日2次靜點(diǎn)；癥狀較重的患者，停用免疫抑制劑，給予甲強(qiáng)龍80 mg，一日2次靜點(diǎn)。

1.4 吸氧及機(jī)械通氣

所有患者住院期間均監(jiān)測(cè)血氧飽和度，5例患者使用機(jī)械通氣，25例患者面罩吸氧，癥狀減輕后改為經(jīng)鼻導(dǎo)管低流量吸氧，余患者均經(jīng)鼻導(dǎo)管低流量吸氧。

1.5 其他治療方案

(1)抗生素、抗病毒及預(yù)防卡氏肺孢子菌治療：病原學(xué)結(jié)果未明確前，采取經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，給予廣譜抗生素和抗病毒藥物，抗生素以第三代、第四代頭孢類為主，過敏者給予喹諾酮類或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素?？共《舅幬镆愿袈屙f或纈更昔洛韋口服。同時(shí)給予復(fù)方磺胺甲噁唑、碳酸氫鈉口服。治療5-7天后，若無效，則更換抗生素。病原學(xué)結(jié)果明確后，給予敏感抗生素足量治療。單純CMV感染者，停用抗生素，僅抗病毒治療。細(xì)菌合并CMV感染者，敏感抗生素治療的同時(shí)抗病毒治療?？ㄊ戏捂咦泳腥菊?，給予復(fù)方磺胺甲噁唑口服，同時(shí)服用碳酸氫鈉?；颊叱跏茧A段均未給予抗真菌治療，抗生素使用5-7天后加用抗真菌藥物伊曲康唑。明確真菌感染者，給予米卡芬凈鈉靜點(diǎn)。(2)免疫治療：適當(dāng)應(yīng)用丙種免疫球蛋白。(3)營養(yǎng)支持治療：注意糾正水電解質(zhì)紊亂，維持酸堿平衡狀態(tài)，胃腸道蠕動(dòng)較差者，給予促胃腸動(dòng)力藥，必要時(shí)給予腸外營養(yǎng)。補(bǔ)充白蛋白糾正低白蛋白血癥，使血清白蛋白水平維持在40-45 g/L以上。(4)痰液較多患者，給予霧化吸入及乙酰半胱氨酸泡騰片600 mg口服。

2 結(jié)果

2.1 腎移植術(shù)后間質(zhì)性肺炎發(fā)病率及其與移植類型及誘導(dǎo)治療的關(guān)系

我院2008年1月至2017年6月共行同種異體腎移植術(shù)1595例，術(shù)后間質(zhì)性肺炎患者166例，總發(fā)病率為10.4%，發(fā)病率總體呈逐年下降趨勢(shì)(見圖1)。親屬腎移植350例，發(fā)生間質(zhì)性肺炎27例，發(fā)病率為7.7%，其他類型腎移植1245例，發(fā)生間質(zhì)性肺炎139例，發(fā)病率為11.2%，親屬腎移植發(fā)病率較其他類型腎移植術(shù)后間質(zhì)性肺炎發(fā)病率低。1595例患者中733例接受巴利昔單抗或ATG誘導(dǎo)治療，其中75例出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，發(fā)生率為10.2%，未接受誘導(dǎo)治療的862例中91例出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，發(fā)生率為10.6%，抗體誘導(dǎo)治療與腎移植術(shù)后間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率無明顯差別。發(fā)病時(shí)間各不相同，但主要集中在術(shù)后3-7個(gè)月(見圖2)。

圖1 我院2008-2017年腎移植術(shù)后早期間質(zhì)性肺炎年發(fā)病率

圖2 我院2008-2017年腎移植術(shù)后早期間質(zhì)性肺炎術(shù)后發(fā)病時(shí)間及例數(shù)

2.2 腎移植術(shù)后間質(zhì)性肺炎的診治策略

腎移植術(shù)后間質(zhì)性肺炎診斷仍以臨床癥狀及影像學(xué)為主，患者常出現(xiàn)發(fā)熱，伴有咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難等呼吸道癥狀(發(fā)熱占39.7%，呼吸道癥狀占14.5%，發(fā)熱伴有呼吸道癥狀占45.8%)，影像學(xué)常見肺部間質(zhì)性改變。間質(zhì)性肺炎病原學(xué)診斷困難，我中心166例間質(zhì)性肺炎患者，僅7例明確肺炎支原體感染，27例病毒感染(巨細(xì)胞病毒、EB病毒)，10例細(xì)菌感染，13例真菌感染，其余109例病因均不明確(見圖3)。治療上根據(jù)病情給予免疫抑制劑減量或停用、激素、抗炎、抗病毒、抗真菌、對(duì)癥支持等綜合治療方案。161例患者經(jīng)治療后癥狀逐漸得到控制，并痊愈出院，平均住院時(shí)間16.5 天，5例在治療期間出現(xiàn)呼吸功能衰竭，給予呼吸機(jī)輔助呼吸，其中死亡3例。3例患者在治療期間出現(xiàn)移植腎排斥反應(yīng)，經(jīng)抗排斥治療后腎功均恢復(fù)正常水平。

圖3 我院2008-2017年腎移植術(shù)后早期間質(zhì)性肺炎發(fā)病病因

3 討論

腎移植患者由于長期應(yīng)用免疫抑制劑致機(jī)體免疫功能低下及體內(nèi)潛在感染病灶的復(fù)燃，較易發(fā)生肺部感染，目前肺部感染已成為腎移植患者術(shù)后死亡的主要原因[4]。間質(zhì)性肺炎是肺部感染中較難預(yù)防、診斷及治療的一種，尤其對(duì)于腎移植術(shù)后患者。從我院收治病例看，腎移植術(shù)后早期間質(zhì)性肺炎多發(fā)生在術(shù)后2-12個(gè)月，平均發(fā)病時(shí)間為術(shù)后5.6個(gè)月。近年來隨著醫(yī)療水平的提高、院外藥物的有效預(yù)防及術(shù)后規(guī)律隨訪復(fù)查，其發(fā)病時(shí)間有向后延遲趨勢(shì)，住院時(shí)間有所縮短。

腎移植患者出院后，囑托患者每日監(jiān)測(cè)體溫，若出現(xiàn)胸悶、呼吸困難、發(fā)熱、咳嗽、咳痰等癥狀，及時(shí)行胸片或肺部CT平掃，排除肺部感染可能，部分腎移植術(shù)后間質(zhì)性肺炎患者早期并無上述癥狀，仍需及時(shí)檢查。

由于腎移植患者術(shù)后免疫力低下，病原體多為機(jī)會(huì)致病菌，且病原多較為少見，致使病原的鑒定較為困難，109例患者病因不明?；颊咴\斷為間質(zhì)性肺炎后，積極行血、痰細(xì)菌及真菌培養(yǎng)，檢測(cè)呼吸道病毒，對(duì)部分患者可行支氣管肺泡灌洗和支氣管肺泡活檢，部分患者可明確病原體。對(duì)發(fā)熱病因不明者，不除外卡氏肺孢子蟲感染可能，行支氣管肺泡灌洗和支氣管肺泡活檢意義較大，若仍找不出病因，可行經(jīng)皮肺穿刺活檢。腎移植術(shù)后間質(zhì)性肺炎治療的關(guān)鍵在于明確病原學(xué)。病原學(xué)未明確前，經(jīng)驗(yàn)性治療必不可少。腎移植術(shù)后間質(zhì)性肺炎多數(shù)以細(xì)菌感染為主，同時(shí)可能伴發(fā)病毒感染，如巨細(xì)胞病毒。多數(shù)器官移植中心采取抗細(xì)菌、抗病毒、抗真菌及預(yù)防卡氏肺孢子菌的綜合治療方案，且取得較好的治療效果。考慮用藥對(duì)免疫抑制劑藥物濃度的影響，每周至少復(fù)查2次血藥濃度，根據(jù)濃度調(diào)整免疫抑制劑，待病原學(xué)明確后，調(diào)整用藥治療方案，癥狀好轉(zhuǎn)后復(fù)查病原學(xué)。治療過程中需監(jiān)測(cè)腎功能、血常規(guī)，如更昔洛韋等藥物可產(chǎn)生骨髓移植致外周血象變化及腎功能損害等毒副作用。

我院總結(jié)既往腎移植術(shù)后間質(zhì)性肺炎治療經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于癥狀較重的患者，停用免疫抑制劑，給予甲強(qiáng)龍80 mg，一日2次靜點(diǎn)，用藥5-7 天后復(fù)查肺部CT，肺部間質(zhì)性改變明顯減輕后甲強(qiáng)龍減量至40 mg，一日2次靜點(diǎn)，免疫抑制劑增加至原劑量1/2或2/3，后復(fù)查肺部CT明顯好轉(zhuǎn)后，逐漸停用甲強(qiáng)龍，改口服潑尼松片30 mg晨服。入院癥狀較輕的患者，免疫抑制劑減至原劑量的1/2，給予甲強(qiáng)龍40 mg，一日2次靜點(diǎn)，每5-7 天后復(fù)查肺部CT。甲強(qiáng)龍治療的作用可歸納為：(1)緩解發(fā)熱、呼吸困難等癥狀；(2)減少肺實(shí)質(zhì)及間質(zhì)內(nèi)的炎癥反應(yīng)，預(yù)防肺間質(zhì)纖維化；(3)預(yù)防并降低移植腎排斥反應(yīng)發(fā)生的概率。應(yīng)用激素的同時(shí)，密切觀察患者血象變化及生命體征，避免激素引起的毒副作用。加用免疫抑制劑后需監(jiān)測(cè)免疫抑制劑血藥濃度、腎功能，避免出現(xiàn)移植腎排斥反應(yīng)。免疫抑制劑減量或停用后，部分患者血肌酐出現(xiàn)不同程度升高，可能與免疫抑制劑劑量不足有關(guān)。免疫抑制劑增量后，血肌酐基本恢復(fù)至正常水平。

由于目前的檢測(cè)技術(shù)和方法，致使部分患者仍無法明確病原學(xué)。部分患者治療效果較差，可能與機(jī)體免疫力差、致病微生物毒力強(qiáng)有關(guān)，此類患者死亡率極高。腎移植術(shù)后早期間質(zhì)性肺炎治療原則上，除了停用或減量免疫抑制劑，采取抗細(xì)菌、抗病毒、抗真菌、應(yīng)用激素及預(yù)防卡氏肺孢子菌的治療方案外，對(duì)癥支持治療必不可少，用藥過程中需監(jiān)測(cè)腎功能、血常規(guī)、免疫抑制劑濃度，定期復(fù)查肺部CT，病情變化時(shí)及時(shí)調(diào)整用藥方案。