康晚秋 張愛東

血管痙攣性心絞痛(vasospastic angina, VSA)的典型特征是靜息型心絞痛能被硝酸酯類藥物及鈣通道阻滯劑緩解, 但臨床上仍存在部分患者對上述兩種藥物治療無效, 日本厚生勞動省(Ministry of Health, Labour, and Welfare, MHLW)的相關(guān)研究將其定義為難治性VSA［1］。尚無針對難治性VSA危險因素的相關(guān)研究, 且VSA的危險因素尚未完全明確。目前認為, 吸煙是VSA確切的危險因素, 糖尿病、高血壓與其無明顯關(guān)系, 血脂異常與其關(guān)系尚未明確［2］, 鮮有報告指出阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)與難治性VSA的發(fā)病有關(guān)。本院收治1例重度OSAHS致難治性VSA的患者, 現(xiàn)報告如下。

圖1 患者夜間心絞痛發(fā)作時的心電圖

1 臨床資料

患者, 男, 46歲, 因“反復胸悶2月余, 加重1周”入院,2月余前于夜間臥床休息時出現(xiàn)胸痛, 主要為心前區(qū)刺痛感,伴胸悶、氣促、呼吸困難, 端坐位深呼吸后癥狀逐漸緩解,持續(xù)約4 min, 之后上述癥狀反復, 多于夜間睡眠時發(fā)作, 發(fā)作約2~3次/周。曾多次至本院呼吸內(nèi)科、心血管內(nèi)科門診就診,肺功能檢查未見異常, 診斷未明確, 給予“單硝酸異山梨酯片(欣康)、酒石酸美托洛爾片(倍他樂克)、培哚普利吲達帕胺片(百普樂)、孟魯司特鈉(順爾寧)”等藥物治療后未見好轉(zhuǎn)。入院1周前自覺胸痛癥狀加重, 持續(xù)時間>1 h, 端坐位深呼吸未見明顯緩解, 遂至本院門診就診, 擬診“胸痛查因”收入心血管內(nèi)科。既往有高血壓病史, 家族史無特殊。吸煙20余年, 1包/2 d。查體：體溫：36.8℃, 脈搏：113次/min,呼吸：18次/min, 血壓：103/79 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),體質(zhì)量指數(shù)：21.2 kg/m2, 心、肺、腹部及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。實驗室及輔助檢查：總膽固醇：4.32 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇：2.90 mmol/L；心肌損傷標志物正常。入院時心電圖提示：竇性心動過速。心臟彩超：心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見異常,左室射血分數(shù)(LVEF)：68%, A/E：1.21, 左室舒張功能降低。肺動脈電子計算機斷層掃描血管造影(CTA)、胸片未見異常。入院當晚約22:30患者平臥睡眠時再次發(fā)作胸痛, 床邊心電圖提示：V2~V4導聯(lián)ST段抬高(見圖1)。給予“硝酸甘油0.5 mg 舌下含服”后癥狀緩解, 約10 min后再次行床邊心電圖檢查提示ST段明顯回落(見圖2)。次日冠狀動脈造影提示：左前降支(LAD)中段斑塊形成, 前向血流心肌梗死溶栓治療(TIMI)3級, 冠狀動脈左旋支(LCX)及右冠狀動脈(RCA)無狹窄?？紤]患者胸痛癥狀為冠狀動脈痙攣所致, 囑患者戒煙, 并予“欣康、鹽酸地爾硫卓緩釋膠囊(合貝爽)、富馬酸比索洛爾片(康忻)、阿托伐他汀鈣片(立普妥)、鹽酸曲美他嗪片(萬爽力)”等藥物治療后好轉(zhuǎn)出院。出院后胸痛仍反復于夜間發(fā)作, 約1個月后再次返院, 追問病史, 其愛人介紹患者有長期夜間打鼾史, 行多導睡眠檢測結(jié)果提示：暫停低通氣指數(shù)(AHI)=41.0, OSAHS重度。在原有治療的基礎(chǔ)上試用持續(xù)正壓通氣(cotinuous positive airway pressure, CPAP)治療, 1周后患者胸痛發(fā)作頻率明顯減少；6個月后門診隨訪,將CPAP使用頻率改為2次/周, 癥狀未再次發(fā)作。

圖2 患者含服硝酸甘油約10 min后的心電圖

2 討論

VSA的流行病學資料比較缺乏。在歐洲和日本進行的多中心藥物激發(fā)試驗提示日本患者的血管反應性更高［3］, 這是否意味著日本人VSA的發(fā)病率高于高加索人尚不確定。我國可能也是VSA的高發(fā)地區(qū), 2005年向定成等［4］報告在靜息型胸痛且冠狀動脈造影狹窄<50%的小樣本人群中行乙酰膽堿激發(fā)試驗, 陽性率高達75%。長期以來日本較重視VSA的研究, 大多數(shù)VSA的臨床研究來自日本, 但僅有一項日本的研究對難治性VSA進行了簡單的概述［1］, 來自15個醫(yī)療中心因胸痛入院的2251例日本患者中, 921例(40.9%)被診斷為VSA, 而其中有126例難治性VSA患者, 高達13.7%, 難治性VSA好發(fā)于中青年人, 且發(fā)病人群中吸煙率較高。

2017年冠狀動脈血管舒縮障礙國際研究組發(fā)布了《血管痙攣性心絞痛國際標準化診斷標準》［2］, 指出“確診的VSA”診斷應符合以下特征：硝酸酯類藥物對心絞痛癥狀具有明顯的緩解作用, 并可見短暫的缺血性心電圖變化或者滿足冠狀動脈痙攣標準。短暫的缺血性心電圖變化是指發(fā)病時至少在相鄰的兩個導聯(lián)出現(xiàn)以下任意改變：①ST段抬高≥0.1 mV；②ST段壓低≥0.1 mV；③新的負向U波。難治性VSA的定義在日本《血管痙攣性心絞痛(冠脈痙攣性心絞痛)診斷和治療指南》中有所提及, 即為對硝酸酯類和鈣通道阻滯劑治療無效的VSA［5］, 但其并未提出對難治性VSA的治療方案。

該患者在首次入院當晚發(fā)作心絞痛時V2~V4導聯(lián)ST段抬高≥0.1 mV, 含服硝酸甘油后癥狀可緩解, 且ST段明顯回落, 隨后的冠狀動脈造影血管未見狹窄, 診斷為VSA較為明確。隨后給予欣康、合貝爽等藥物治療后癥狀仍反復發(fā)作, 可考慮診斷為難治性VSA。在對患者行CPAP治療后胸痛發(fā)作頻率明顯減少, 因此OSAHS可能參與該患者難治性VSA的發(fā)生。尚無OSAHS致難治性VSA機制的相關(guān)研究, 但可能與Tamura等［6］闡述的阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea, OSA)致冠脈痙攣性心絞痛的機制相似：①OSAHS導致反復的缺氧、復氧, 增加了活性氧成分,降低了血管內(nèi)皮細胞對一氧化氮的獲取, 導致血管內(nèi)皮的損傷；②反復的缺氧/復氧產(chǎn)生過氧亞硝酸鹽, 過氧亞硝酸鹽滅活前列腺素I2合成酶, 抑制前列腺素H2轉(zhuǎn)化成前列腺素I2, 從而誘導心絞痛的發(fā)生；③反復的缺氧/復氧激活核因子-κb依賴的炎癥通路, 導致各種促炎細胞因子的產(chǎn)生, 這些促炎細胞因子通過激活RhoA/Rho激酶途徑增加血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+的敏感性從而導致血管收縮；④OSAHS患者因呼吸暫停引起的反復發(fā)作的低氧和高碳酸血癥可通過刺激化學感受器導致交感神經(jīng)張力明顯增強。這種以副交感神經(jīng)張力為主轉(zhuǎn)變?yōu)榻桓猩窠?jīng)張力為主的過程是OSAHS對自主神經(jīng)影響的典型特征, 該過程可增強具有內(nèi)皮損傷的心外膜冠狀動脈血管的緊張性。

VSA在我國并非少見, 但我國在該領(lǐng)域的研究極少,2015年發(fā)布的《冠狀動脈痙攣綜合征診斷和治療中國專家共識》［7］中并未提及難治性VSA這一概念, 且國內(nèi)外尚無文獻介紹治療難治性VSA的有效措施［8-10］。本文介紹1例與OSAHS有關(guān)的難治性VSA, 以提高對難治性VSA的認識,并為類似患者的診療提供一定的指導作用。