張飛芳 鄭秀娟 范徐妃 陳艷珍 葉麗燕

子癇前期（preeclampsia，PE）為妊娠期特有疾病，是嚴(yán)重威脅母嬰健康的妊娠并發(fā)癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡，發(fā)病率可達(dá)3%～5%[1]。25%的孕產(chǎn)婦死亡與PE相關(guān)[2]，全球每年約有6萬(wàn)人死于PE相關(guān)疾病[3]。PE的具體發(fā)病原因尚不清楚，目前認(rèn)為，與母胎界面血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙密切相關(guān)[4]，患者多伴有凝血/抗凝系統(tǒng)功能紊亂[3]。因此，對(duì)于PE高危孕婦的早期識(shí)別及干預(yù)一直是產(chǎn)科臨床工作中的熱點(diǎn)及巨大挑戰(zhàn)。小劑量阿司匹林（low-dose aspirin，LDA）或聯(lián)合低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）能有效預(yù)防 PE的發(fā)生及不良妊娠結(jié)局，但針對(duì)藥物使用的開(kāi)始孕周尚存在爭(zhēng)議。本研究通過(guò)觀察不同孕周開(kāi)始使用LDA或聯(lián)合LMWH對(duì)PE的發(fā)病及母嬰結(jié)局的影響，探討使用的有效性及安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2013年7月至2017年8月在本院就診經(jīng)評(píng)估具有PE發(fā)病高危因素的孕婦360例，患者入組年齡 24～36（29.3±4.5）歲，孕周 12～25（15.3±2.6）周。按照隨機(jī)數(shù)字表法將孕婦分為L(zhǎng)DA組、LDA與LMWH聯(lián)合治療組（聯(lián)合組）和對(duì)照組3組，每組120例。3組孕婦年齡、BMI、PE家族史、PE病史、高血壓病史、糖尿病史、慢性腎炎病史等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和孕婦知情同意。

表1 3組患者一般情況比較

1.2 PE高危因素及PE診斷標(biāo)準(zhǔn) PE高危因素及PE診斷標(biāo)準(zhǔn)均按照《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》[5]。PE高危因素包括：年齡≥40歲，BMI≥28kg/m2，PE 家族史（母親或姐妹），既往PE病史，存在的內(nèi)科病史或隱匿存在（潛在）的疾病（包括高血壓、腎臟疾病、糖尿病和自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等），初次妊娠，妊娠間隔時(shí)間≥10年，此次妊娠收縮壓≥130mmHg或舒張壓≥80mmHg（孕早期或首次產(chǎn)前檢查時(shí)），孕早期24h尿蛋白定量≥0.3g或尿蛋白持續(xù)存在（隨機(jī)尿蛋白≥++1次及以上），多胎妊娠等。PE診斷標(biāo)準(zhǔn)：妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg伴24h蛋白尿≥300mg/L，或隨機(jī)尿蛋白≥+。

1.3 方法 所有孕婦均在本院定期、正規(guī)產(chǎn)檢，初次就診完善各項(xiàng)檢查，各組孕婦接受不同的治療方案。LDA組：予阿司匹林75mg/d，1次/d，睡前頓服維持至孕28周。聯(lián)合組：在LDA組的基礎(chǔ)上加用LMWH，4 000IU，皮下注射，1次/d，連續(xù)7d。對(duì)照組：未采用上述藥物處置。各組孕婦均給予常規(guī)治療,包括休息、低鹽低脂飲食，評(píng)估和干預(yù)其心理狀況?！度焉锲诟哐獕杭膊≡\治指南（2015）》[5]推薦使用LDA預(yù)防子癇前期自妊娠12～16周開(kāi)始用藥，維持至妊娠28周。本研究根據(jù)患者用藥開(kāi)始孕周，將3組分為＜16周和≥16周亞組。PE發(fā)病后治療原則為休息、鎮(zhèn)靜、解痙、降壓，促胎肺成熟，必要時(shí)利尿。當(dāng)血壓≥140/90mmHg，給予拉貝洛爾100mg，1次/8h口服控制血壓；血壓控制不良時(shí)加用硝苯地平30mg，1次/d口服；必要時(shí)予以硝酸甘油微泵靜脈推注，將血壓控制在130～150/80～100mmHg。若出現(xiàn)難以控制的高血壓、急性腎功能衰竭、心功能衰竭、胎盤(pán)早剝、子癇發(fā)作控制2h左右、胎兒窘迫及嚴(yán)重生長(zhǎng)受限、羊水過(guò)少等嚴(yán)重危及母兒安全情況者則立即終止妊娠。

1.4 觀察指標(biāo) 隨訪至產(chǎn)后6周，比較各組孕婦PE發(fā)病情況、妊娠結(jié)局、母嬰并發(fā)癥發(fā)生情況（包括終止妊娠孕周、產(chǎn)后出血、胎兒生長(zhǎng)受限、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)兒、胎盤(pán)早剝等）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t法；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組孕婦PE發(fā)病、妊娠結(jié)局及母嬰并發(fā)癥發(fā)生情況比較 對(duì)照組1例孕婦并發(fā)HELLP綜合征，術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU后因多器官功能衰竭死亡；LDA組和聯(lián)合組均無(wú)孕婦死亡。LDA組和聯(lián)合組PE發(fā)病率均明顯低于對(duì)照組，終止妊娠孕周均明顯晚于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。聯(lián)合組PE發(fā)病率明顯低于LDA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3組孕婦產(chǎn)后出血發(fā)生率、胎兒生長(zhǎng)受限發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)兒率和胎盤(pán)早剝發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.2 3組孕婦不同孕周亞組PE發(fā)病、妊娠結(jié)局及母嬰并發(fā)癥發(fā)生情況比較 用藥開(kāi)始孕周＜16周孕婦中，LDA組和聯(lián)合組PE發(fā)病率均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。用藥開(kāi)始孕周≥16周孕婦中，聯(lián)合組PE發(fā)病率均明顯低于LDA組和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。不同孕周亞組中LDA組和聯(lián)合組終止妊娠孕周均明顯晚于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。3組孕婦不同孕周亞組產(chǎn)后出血發(fā)生率、胎兒生長(zhǎng)受限發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)兒率和胎盤(pán)早剝發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表 3。

表2 3組孕婦PE發(fā)病、妊娠結(jié)局及母嬰并發(fā)癥發(fā)生情況比較

表3 3組孕婦不同孕周亞組PE發(fā)病、妊娠結(jié)局及母嬰并發(fā)癥發(fā)生情況比較

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與聯(lián)合組比較，△P＜0.05；▲為Fisher確切概率法校正值

3 討論

PE是一種多病因性疾病，可由多種原因介導(dǎo)胎盤(pán)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)皮基底膜和膠原蛋白暴露，繼而引起血小板黏附聚集，活化的血小板進(jìn)一步使擴(kuò)張血管的前列環(huán)素與收縮血管的血栓素之間比例失衡，從而啟動(dòng)凝血機(jī)制，最終導(dǎo)致凝血與纖溶系統(tǒng)平衡打破，出現(xiàn)高凝狀態(tài)。約40%～72%的PE患者存在凝血功能異常[6]，最終導(dǎo)致流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、死胎等妊娠結(jié)局。目前認(rèn)為胎盤(pán)功能異常是早發(fā)型PE的主要發(fā)病機(jī)制，而晚發(fā)型PE可能主要與孕婦基礎(chǔ)代謝性疾病相關(guān)[7-8]。

阿司匹林通過(guò)不可逆地抑制血小板環(huán)氧合酶-1的活性，進(jìn)而減少血栓素A2的生成，從而抑制血小板聚集和釋放，是目前臨床應(yīng)用活性最強(qiáng)的內(nèi)源性血小板抑制劑之一[9]。Xu等[10]研究發(fā)現(xiàn)LDA可降低高危孕婦約10%的PE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，LDA組能夠使高危孕婦PE的發(fā)病率降低15.8%，與Xu等[10]研究相符。

LMWH通過(guò)激活抗凝血酶Ⅲ產(chǎn)生抗凝作用，加強(qiáng)抗凝血酶對(duì)凝血因子IIa、Xa和IXa滅活作用，降低血液黏稠度，改善微循環(huán)。D′Ippolito等[11]研究發(fā)現(xiàn)，LMWH可顯著提高胚胎早期滋養(yǎng)細(xì)胞的存活率，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶-2/9，增強(qiáng)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲性，促進(jìn)胎盤(pán)血管的形成。本研究中，聯(lián)合組（13.3%）較對(duì)照組（36.6%）和LDA組（20.8%）預(yù)防PE的發(fā)生具有顯著效果。

LDA及LMWH應(yīng)用于PE高危人群的預(yù)防已有豐富的臨床資料，結(jié)果顯示兩者單用或聯(lián)合使用均可顯著改善PE的發(fā)病及母嬰結(jié)局。研究表明當(dāng)治療的開(kāi)始時(shí)間≤妊娠16周時(shí)LDA可有效地預(yù)防PE，但由于孕婦個(gè)體因素，許多孕婦入組時(shí)間已超過(guò)16周，對(duì)于16周后開(kāi)始使用LDA預(yù)防PE效果報(bào)道不一[12-13]。Meher等[14]發(fā)現(xiàn)在劑量為75mg/d時(shí)，開(kāi)始用藥＜16周和≥16周PE發(fā)病率未見(jiàn)明顯差異。Roberge等[15]發(fā)現(xiàn)在阿司匹林劑量＜100mg/d時(shí)，用藥開(kāi)始周數(shù)對(duì)療效并無(wú)影響；但當(dāng)劑量≥100mg/d時(shí)，用藥開(kāi)始周數(shù)＜16周時(shí)療效優(yōu)于≥16周療效。但國(guó)內(nèi)未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本研究亞組分析結(jié)果顯示，在16周前即開(kāi)始預(yù)防的患者中，LDA單獨(dú)使用或LDA聯(lián)合LMWH對(duì)于降低PE發(fā)病率、延長(zhǎng)孕周有明顯效果，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在16周后才開(kāi)始預(yù)防的患者中，LDA聯(lián)合LMWH預(yù)防PE發(fā)病的效果明顯優(yōu)于LDA單獨(dú)使用。

LDA及LMWH可改善PE高危孕婦高凝狀態(tài)，但也可能會(huì)增加出血等風(fēng)險(xiǎn)。Duley等[16]研究提示阿司匹林的劑量＜75mg/d是安全有效的，不影響新生兒血小板聚集及肺循環(huán)。Helms等[17]報(bào)道妊娠早期使用阿司匹林可增加胎兒先天性心臟病患病風(fēng)險(xiǎn)，但在國(guó)內(nèi)尚無(wú)此類(lèi)病例報(bào)道，本研究中也未發(fā)現(xiàn)。Galambosi等[18]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于妊娠期使用LMWH輔助治療者，劑量＜75U/（kg·d）是安全的。

綜上所述，PE高危孕婦孕期使用LDA或LDA聯(lián)合LMWH抗凝治療可降低PE發(fā)病率，延長(zhǎng)孕周，且不增加產(chǎn)后出血及胎盤(pán)早剝的風(fēng)險(xiǎn)。在孕12～16周開(kāi)始藥物預(yù)防治療的PE高危孕婦建議每日LDA治療，而16周以后才開(kāi)始預(yù)防者，建議LDA聯(lián)合LMWH治療。